Evaluatie van de werkzaamheid van neratinib op Live Cell HER2-signaleringstransductieanalyse Positief Triple Negatief Borst (FACT-2)

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet hebben ingestemd met deelname en moet een geschikt IRB-goedgekeurd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen voor de pre-entry onderzoekskernbiopsie voor CELx HSF-testen en voor het starten van chemotherapie
• Patiënten moeten vrouwelijk zijn.
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
• De patiënt moet een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben
• De diagnose van invasief adenocarcinoom van de borst moet zijn gesteld door middel van kernnaaldbiopsie.
• De primaire borsttumor moet voelbaar zijn en bij lichamelijk onderzoek ≥ 1,0 cm meten.
• De regionale lymfeklieren kunnen cN0 of cN1 zijn
• De tumorgrootte kan T1c of T2 zijn

• Ipsilaterale oksellymfeklieren moeten binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie worden beoordeeld door middel van beeldvorming (mammografie, echografie en/of MRI). Bij verdacht of abnormaal wordt een FNA- of kernbiopsie aanbevolen, ook binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie. Bevindingen van deze evaluaties zullen worden gebruikt om de nodale status te bepalen voorafgaand aan het starten van chemotherapie.

  • Knooppuntstatus - negatief

    • Beeldvorming van de oksel is negatief;
    • Beeldvorming is verdacht of abnormaal, maar de FNA of kernbiopsie van de twijfelachtige knoop (en) op beeldvorming is negatief;

  • Knoopstatus - positief

    • FNA of kernbiopsie van de knoop(ten) is cytologisch of histologisch verdacht of positief.
    • Beeldvorming is verdacht of abnormaal, maar er is geen FNA of kernbiopsie uitgevoerd.
• Tumorspecimens verkregen op het moment van diagnose moeten oestrogeen (ER) en progesteron (PR) receptoren < 10% hebben.

• Tumorspecimen verkregen op het moment van diagnose moet als volgt als HER2-negatief zijn vastgesteld:

  • Immunohistochemie (IHC) 0-1+; of
  • IHC 2+ en ISH niet-geamplificeerd met een verhouding van HER2 tot CEP17 < 2,0, en indien gerapporteerd, gemiddeld aantal HER2-genkopieën < 4 signalen/cellen; of
  • ISH niet-versterkt met een verhouding van HER2 tot CEP17 < 2,0, en indien gerapporteerd, gemiddeld aantal HER2-genkopieën < 4 signalen/cellen.

• Bloedonderzoeken uitgevoerd binnen 6 weken voorafgaand aan het starten van chemotherapie moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Het absolute aantal neutrofielen (ANC) moet ≥ 1200/mm3 zijn;
  • aantal bloedplaatjes moet ≥ 100.000/mm3 zijn; En
  • hemoglobine moet ≥ 10 g/dl zijn.

• Aan de volgende criteria voor bewijs van een adequate leverfunctie moet worden voldaan binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie:

  • totaal bilirubine moet ≤ bovengrens van normaal (ULN) zijn voor het laboratorium, tenzij de patiënt een bilirubineverhoging > ULN tot 1,5 x ULN heeft als gevolg van de ziekte van Gilbert of een soortgelijk syndroom met langzame conjugatie van bilirubine; En
  • alkalische fosfatase moet ≤ 2,5 x ULN zijn voor het laboratorium; En
  • AST moet ≤ 1,5 x ULN zijn voor het laboratorium.
  • Alkalische fosfatase en AST zijn mogelijk niet beide > de ULN. Als de alkalische fosfatase bijvoorbeeld > de ULN maar ≤ 2,5 x ULN is, moet de AST ≤ de ULN zijn. Als de AST > de ULN maar ≤ 1,5 x ULN is, moet de alkalische fosfatase ≤ ULN zijn. Opmerking: Als ALT wordt uitgevoerd in plaats van AST (volgens de standaardpraktijk van de instelling), moet de ALT-waarde ≤ 1,5 x ULN zijn; als beide werden uitgevoerd, moet de AST ≤ 1,5 x ULN zijn.
• Patiënten met ASAT of alkalische fosfatase > ULN komen in aanmerking voor opname in het onderzoek als beeldvorming van de lever (CT, MRI, PET-CT of PET-scan) uitgevoerd binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie geen gemetastaseerde ziekte aantoont en aan de vereisten in criterium 4.2 voldoet. .13 worden gehaald.
• Patiënten met alkalische fosfatase > ULN maar ≤ 2,5 x ULN of onverklaarde botpijn komen in aanmerking voor opname in het onderzoek als een botscan, PET-CT-scan of PET-scan, uitgevoerd binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie, geen gemetastaseerde ziekte aantoont .
• Serumcreatinine uitgevoerd binnen 6 weken voorafgaand aan het starten van chemotherapie moet ≤ 1,5 x ULN zijn voor het laboratorium.
• De beoordeling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) door middel van een echocardiogram of MUGA-scan, uitgevoerd binnen 90 dagen voorafgaand aan de start van de chemotherapie, moet ≥ 50% zijn, ongeacht de ondergrens van normaal (LLN) van de instelling.
• Patiënten met reproductief vermogen moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve niet-hormonale anticonceptiemethode tijdens de therapie en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.
• Patiënten komen in aanmerking voor wekelijkse chemotherapie met paclitaxel en carboplatine, zoals bepaald door de behandelend arts.
• Patiënten met multifocale borstkanker worden opgenomen zolang geen van de tumoren HER2-positief is door IHC of FISH en de gerichte laesie voldoet aan de huidige inclusiecriteria.
• Voorwaarden voor geschiktheid van de patiënt (inschrijving in het onderzoek) Een patiënt komt niet in aanmerking voor dit onderzoek tenzij aan alle volgende voorwaarden is voldaan:
• De patiënt moet hebben ingestemd met deelname en moet een geschikt IRB-goedgekeurd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen voor de FACT-2-onderzoeksbehandeling.
• Op basis van de CELx HSF-test is vastgesteld dat de tumor abnormale HER2-gestuurde signaalactiviteit heeft.

Uitsluitingscriteria:

• T3- of T4-tumoren, waaronder inflammatoire borstkanker.
• FNA alleen om de borstkanker te diagnosticeren.
• Excisiebiopsie of lumpectomie uitgevoerd voorafgaand aan het starten van chemotherapie.
• Chirurgische axillaire stadiëringsprocedure voorafgaand aan het starten van chemotherapie. Pre-neoadjuvante therapie schildwachtklierbiopsie is niet toegestaan. (FNA of kernbiopsie is acceptabel.)
• Definitief klinisch of radiologisch bewijs van metastatische ziekte. Vereiste beeldvormende onderzoeken moeten binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie zijn uitgevoerd.
• Synchrone bilaterale invasieve borstkanker. (Patiënten met synchrone en/of eerdere contralaterale DCIS of LCIS komen in aanmerking.)
• Elke voorgeschiedenis van ipsilaterale invasieve borstkanker of ipsilaterale DCIS. (Patiënten met synchrone of eerdere ipsilaterale LCIS komen in aanmerking.)
• Eerdere therapie met anthracycline, taxanen, trastuzumab of andere HER2-gerichte therapieën voor elke maligniteit.
• Elke geslachtshormoontherapie, bijvoorbeeld anticonceptiepillen, ovariële hormoonvervangende therapie, enz. (Deze patiënten komen in aanmerking als deze therapie wordt stopgezet voordat met chemotherapie wordt begonnen.)
• Geschiedenis van maligniteiten buiten de borst (behalve in situ kankers die alleen worden behandeld door lokale excisie en basaalcel- en plaveiselcelcarcinomen van de huid) binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de chemotherapie.

• Hartziekte (voorgeschiedenis van en/of actieve ziekte) die het gebruik van de geneesmiddelen die deel uitmaken van de behandelingsregimes zou uitsluiten. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

  • Actieve hartziekte:

    • angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist;
    • ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties;
    • supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie;
    • geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is;
    • klepaandoening met gedocumenteerde aantasting van de hartfunctie; En
    • symptomatische pericarditis.

  • Geschiedenis van hartaandoeningen:

    • myocardinfarct gedocumenteerd door verhoogde hartenzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de linkerventrikelfunctie (LV);
    • voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (CHF); En
    • gedocumenteerde cardiomyopathie.
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg. (Patiënten met initiële BP-verhogingen komen in aanmerking voorafgaand aan het starten van chemotherapie als het starten of aanpassen van BP-medicatie de druk verlaagt.)
• Actieve hepatitis B of hepatitis C met abnormale leverfunctietesten.
• Intrinsieke longziekte resulterend in dyspnoe.
• Slecht gecontroleerde diabetes mellitus.
• Actieve infectie of chronische infectie die chronisch onderdrukkende antibiotica vereist.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn.
• Zenuwstelselaandoening (paresthesie, perifere motorische neuropathie of perifere sensorische neuropathie) ≥ graad 2, volgens de CTCAE v4.0.
• Malabsorptiesyndroom, colitis ulcerosa, resectie van de maag of dunne darm of andere ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt.
• Andere niet-kwaadaardige systemische ziekte die behandeling met een van de behandelingsregimes zou uitsluiten of de vereiste follow-up zou verhinderen.
• Omstandigheden die toediening van corticosteroïden zouden verbieden.
• Chronische dagelijkse behandeling met corticosteroïden met een dosis van ≥ 10 mg/dag methylprednisolonequivalent (exclusief inhalatiesteroïden).
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de ingrediënten of hulpstoffen van deze geneesmiddelen (bijv. Cremophor® EL), inclusief gevoeligheid voor benzylalcohol.
• Zwangerschap of borstvoeding bij aanvang van chemotherapie. (Opmerking: Zwangerschapstesten moeten worden uitgevoerd binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van chemotherapie volgens de institutionele normen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd).
• Psychiatrische of verslavingsstoornissen of andere aandoeningen waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker niet aan de onderzoekseisen zou kunnen voldoen.
• Bewijs na een klinisch onderzoek dat de tumor van de proefpersoon vordert na behandeling met één week paclitaxel en voordat een CELx HSF-testresultaat beschikbaar is.
• Voor deelname aan therapietrouwmonitoring: geen toegang tot internet via smartphone, tablet of computer