Valutazione dell'efficacia di Neratinib su cellule vive Analisi di trasduzione del segnale HER2 Positivo Triplo negativo Mammella (FACT-2)

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve aver acconsentito a partecipare e deve aver firmato e datato un modulo di consenso approvato dall'IRB conforme alle linee guida federali e istituzionali per la biopsia del nucleo di ricerca pre-ingresso per il test CELx HSF e per l'inizio della chemioterapia
• I pazienti devono essere donne.
• I pazienti devono avere ≥ 18 anni.
• Il paziente deve avere un performance status ECOG pari a 0 o 1
• La diagnosi di adenocarcinoma invasivo della mammella deve essere stata effettuata mediante biopsia con ago centrale.
• Il tumore mammario primario deve essere palpabile e misurare ≥ 1,0 cm all'esame obiettivo.
• I linfonodi regionali possono essere cN0 o cN1
• La dimensione del tumore può essere T1c o T2

• I linfonodi ascellari omolaterali devono essere valutati mediante imaging (mammografia, ecografia e/o risonanza magnetica) entro 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia. Se sospetto o anormale, si raccomanda FNA o biopsia del nucleo, anche entro 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia. I risultati di queste valutazioni verranno utilizzati per determinare lo stato linfonodale prima di iniziare la chemioterapia.

  • Stato nodale - negativo

    • L'imaging dell'ascella è negativo;
    • L'imaging è sospetto o anormale ma l'FNA o la biopsia del nucleo dei linfonodi dubbi all'imaging è negativa;

  • Stato nodale - positivo

    • L'FNA o la biopsia centrale dei linfonodi è citologicamente o istologicamente sospetta o positiva.
    • L'imaging è sospetto o anormale ma non è stata eseguita FNA o biopsia del nucleo.
• Il campione di tumore ottenuto al momento della diagnosi deve avere recettori per estrogeni (ER) e progesterone (PR) < 10%.

• Il campione di tumore ottenuto al momento della diagnosi deve essere determinato come HER2-negativo come segue:

  • Immunoistochimica (IHC) 0-1+; O
  • IHC 2+ e ISH non amplificati con un rapporto tra HER2 e CEP17 < 2,0 e, se riportato, numero medio di copie del gene HER2 < 4 segnali/cellule; O
  • ISH non amplificato con un rapporto tra HER2 e CEP17 < 2,0 e, se riportato, numero medio di copie del gene HER2 < 4 segnali/cellule.

• La conta ematica eseguita entro 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia deve soddisfare i seguenti criteri:

  • La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1200/mm3;
  • la conta piastrinica deve essere ≥ 100.000/mm3; E
  • l'emoglobina deve essere ≥ 10 g/dL.

• Devono essere soddisfatti i seguenti criteri per l'evidenza di un'adeguata funzionalità epatica eseguita entro 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia:

  • la bilirubina totale deve essere ≤ al limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio a meno che il paziente non abbia un aumento della bilirubina > ULN a 1,5 x ULN a causa della malattia di Gilbert o di una sindrome simile che comporta una lenta coniugazione della bilirubina; E
  • la fosfatasi alcalina deve essere ≤ 2,5 x ULN per il laboratorio; E
  • L'AST deve essere ≤ 1,5 x ULN per il laboratorio.
  • La fosfatasi alcalina e l'AST potrebbero non essere entrambe > l'ULN. Ad esempio, se la fosfatasi alcalina è > ULN ma ≤ 2,5 x ULN, l'AST deve essere ≤ ULN. Se l'AST è > ULN ma ≤ 1,5 x ULN, la fosfatasi alcalina deve essere ≤ ULN. Nota: se si esegue ALT invece di AST (pratica standard dell'istituto), il valore ALT deve essere ≤ 1,5 x ULN; se sono stati eseguiti entrambi, l'AST deve essere ≤ 1,5 x ULN.
• I pazienti con AST o fosfatasi alcalina > ULN sono idonei per l'inclusione nello studio se l'imaging epatico (TC, RM, PET-TC o scansione PET) eseguito entro 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia non dimostra una malattia metastatica e i requisiti del criterio 4.2 .13 sono soddisfatte.
• I pazienti con fosfatasi alcalina > ULN ma ≤ 2,5 x ULN o dolore osseo inspiegabile sono idonei per l'inclusione nello studio se una scintigrafia ossea, una scansione PET-TC o una scansione PET eseguita entro 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia non dimostra una malattia metastatica .
• La creatinina sierica eseguita entro 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia deve essere ≤ 1,5 x ULN per il laboratorio.
• La valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma o scansione MUGA eseguita entro 90 giorni prima dell'inizio della chemioterapia deve essere ≥ 50% indipendentemente dal limite inferiore della norma (LLN) della struttura.
• Le pazienti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale efficace durante la terapia e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• I pazienti sono candidati alla chemioterapia settimanale con paclitaxel e carboplatino, come determinato dal medico curante.
• I pazienti con carcinoma mammario multifocale sono inclusi purché nessuno dei tumori sia HER2 positivo mediante IHC o FISH e la lesione mirata soddisfi gli attuali criteri di inclusione.
• Condizioni per l'ammissibilità del paziente (iscrizione allo studio) Un paziente non può essere considerato idoneo per questo studio a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• Il paziente deve aver acconsentito a partecipare e deve aver firmato e datato un appropriato modulo di consenso approvato dall'IRB conforme alle linee guida federali e istituzionali per il trattamento dello studio FACT-2.
• Tumore determinato ad avere un'attività di segnalazione anomala guidata da HER2 in base al test CELx HSF.

Criteri di esclusione:

• Tumori T3 o T4 compreso il carcinoma mammario infiammatorio.
• FNA da solo per diagnosticare il cancro al seno.
• Biopsia escissionale o lumpectomia eseguita prima di iniziare la chemioterapia.
• Procedura chirurgica di stadiazione ascellare prima di iniziare la chemioterapia. La biopsia del linfonodo sentinella prima della terapia neoadiuvante non è consentita. (FNA o biopsia del nucleo è accettabile.)
• Evidenza clinica o radiologica definitiva di malattia metastatica. Gli studi di imaging richiesti devono essere stati eseguiti entro 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia.
• Carcinoma mammario invasivo bilaterale sincrono. (Sono idonei i pazienti con DCIS o LCIS controlaterale sincrono e/o precedente).
• Qualsiasi storia precedente di carcinoma mammario invasivo omolaterale o DCIS omolaterale. (Sono idonei i pazienti con LCIS omolaterale sincrono o precedente.)
• Terapia precedente con antracicline, taxani, trastuzumab o altre terapie mirate a HER2 per qualsiasi tumore maligno.
• Qualsiasi terapia ormonale sessuale, ad esempio pillole anticoncezionali, terapia ormonale sostitutiva ovarica, ecc. (Queste pazienti sono idonee se questa terapia viene interrotta prima di iniziare la chemioterapia).
• - Storia di tumori maligni non mammari (ad eccezione dei tumori in situ trattati solo mediante escissione locale e carcinomi a cellule basali e a cellule squamose della pelle) entro 2 anni prima dell'inizio della chemioterapia.

• Malattia cardiaca (storia di e/o malattia attiva) che precluderebbe l'uso dei farmaci inclusi nei regimi terapeutici. Questo include ma non è limitato a:

  • Malattia cardiaca attiva:

    • angina pectoris che richiede l'uso di farmaci antianginosi;
    • aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne;
    • aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci;
    • anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker;
    • malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca; E
    • pericardite sintomatica.

  • Storia della malattia cardiaca:

    • infarto del miocardio documentato da enzimi cardiaci elevati o persistenti anomalie della parete regionale alla valutazione della funzione ventricolare sinistra (LV);
    • storia di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) documentata; E
    • cardiomiopatia documentata.
• Ipertensione incontrollata definita come pressione sistolica sostenuta > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg. (I pazienti con aumenti iniziali della pressione arteriosa sono idonei prima di iniziare la chemioterapia se l'inizio o l'aggiustamento del farmaco per la pressione arteriosa abbassa la pressione.)
• Epatite attiva B o epatite C con test di funzionalità epatica anormali.
• Malattia polmonare intrinseca con conseguente dispnea.
• Diabete mellito scarsamente controllato.
• Infezione attiva o infezione cronica che richiede antibiotici soppressivi cronici.
• Pazienti noti per essere sieropositivi.
• Disturbo del sistema nervoso (parestesia, neuropatia motoria periferica o neuropatia sensoriale periferica) ≥ grado 2, secondo CTCAE v4.0.
• Sindrome da malassorbimento, colite ulcerosa, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o altre malattie che influiscono in modo significativo sulla funzione gastrointestinale.
• Altre malattie sistemiche non maligne che precluderebbero il trattamento con uno qualsiasi dei regimi terapeutici o impedirebbero il follow-up richiesto.
• Condizioni che vieterebbero la somministrazione di corticosteroidi.
• Trattamento giornaliero cronico con corticosteroidi con una dose di ≥ 10 mg/die di metilprednisolone equivalente (esclusi gli steroidi inalatori).
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli ingredienti o eccipienti di questi farmaci (ad es. Cremophor® EL), inclusa la sensibilità all'alcool benzilico.
• Gravidanza o allattamento all'inizio della chemioterapia. (Nota: il test di gravidanza deve essere eseguito entro 2 settimane prima di iniziare la chemioterapia secondo gli standard istituzionali per le donne in età fertile).
• Disturbi psichiatrici o da dipendenza o altre condizioni che, a parere dello sperimentatore, precluderebbero al paziente di soddisfare i requisiti dello studio.
• Evidenza dopo un esame clinico che il tumore del soggetto sta progredendo dopo il trattamento con una settimana di paclitaxel e prima che sia disponibile un risultato del test CELx HSF.
• Per la partecipazione al monitoraggio dell'adesione: nessun accesso al web tramite smartphone, tablet o computer