Bewertung der Wirksamkeit von Neratinib auf HER2-Signaltransduktionsanalyse in lebenden Zellen Positive dreifach negative Brust (FACT-2)

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss der Teilnahme zugestimmt und ein entsprechendes vom IRB genehmigtes Einverständnisformular unterzeichnet und datiert haben, das den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien für die Kernbiopsie vor dem Eintritt in die Forschung für CELx-HSF-Tests und für die Einleitung einer Chemotherapie entspricht
• Die Patienten müssen weiblich sein.
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben
• Die Diagnose eines invasiven Adenokarzinoms der Brust muss durch eine Stanznadelbiopsie gestellt worden sein.
• Der primäre Brusttumor muss tastbar sein und bei der körperlichen Untersuchung ≥ 1,0 cm groß sein.
• Die regionalen Lymphknoten können cN0 oder cN1 sein
• Die Tumorgröße kann T1c oder T2 sein

• Ipsilaterale axilläre Lymphknoten müssen durch Bildgebung (Mammographie, Ultraschall und/oder MRT) innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie untersucht werden. Bei Verdacht oder Auffälligkeiten wird eine FNA oder Stanzbiopsie empfohlen, ebenfalls innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie. Die Ergebnisse dieser Bewertungen werden verwendet, um den Lymphknotenstatus vor Beginn der Chemotherapie zu bestimmen.

  • Knotenstatus - negativ

    • Die Bildgebung der Axilla ist negativ;
    • Die Bildgebung ist verdächtig oder anormal, aber die FNA oder Kernbiopsie des/der fraglichen Knotens/Knoten in der Bildgebung ist negativ;

  • Knotenstatus - positiv

    • FNA oder Stanzbiopsie des Knotens/der Knoten ist zytologisch oder histologisch verdächtig oder positiv.
    • Die Bildgebung ist verdächtig oder anormal, aber es wurde keine FNA oder Kernbiopsie durchgeführt.
• Zum Zeitpunkt der Diagnose erhaltene Tumorproben müssen Östrogen (ER)- und Progesteron (PR)-Rezeptoren < 10 % aufweisen.

• Zum Zeitpunkt der Diagnose erhaltene Tumorproben müssen wie folgt als HER2-negativ bestimmt worden sein:

  • Immunhistochemie (IHC) 0-1+; oder
  • IHC 2+ und ISH nicht amplifiziert mit einem Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2,0, und falls berichtet, durchschnittliche Kopienzahl des HER2-Gens < 4 Signale/Zellen; oder
  • Nicht-amplifizierte ISH mit einem Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2,0 und falls berichtet, durchschnittliche Kopienzahl des HER2-Gens < 4 Signale/Zellen.

• Blutbilder, die innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie durchgeführt werden, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) muss ≥ 1200/mm3 sein;
  • Thrombozytenzahl muss ≥ 100.000/mm3 sein; Und
  • Hämoglobin muss ≥ 10 g/dL sein.

• Die folgenden Kriterien für den Nachweis einer ausreichenden Leberfunktion innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie müssen erfüllt sein:

  • das Gesamtbilirubin muss ≤ der oberen Normgrenze (ULN) für das Labor sein, es sei denn, der Patient hat eine Bilirubinerhöhung > ULN auf 1,5 x ULN aufgrund von Gilbert-Krankheit oder einem ähnlichen Syndrom mit langsamer Konjugation von Bilirubin; Und
  • alkalische Phosphatase muss ≤ 2,5 x ULN für das Labor sein; Und
  • AST muss für das Labor ≤ 1,5 x ULN sein.
  • Alkalische Phosphatase und AST dürfen nicht beide > ULN sein. Wenn beispielsweise die alkalische Phosphatase > ULN, aber ≤ 2,5 x ULN ist, muss die AST ≤ ULN sein. Wenn die AST > ULN, aber ≤ 1,5 x ULN ist, muss die alkalische Phosphatase ≤ ULN sein. Hinweis: Wenn ALT anstelle von AST durchgeführt wird (gemäß der Standardpraxis der Institution), muss der ALT-Wert ≤ 1,5 x ULN sein; wenn beide durchgeführt wurden, muss die AST ≤ 1,5 x ULN sein.
• Patienten mit AST oder alkalischer Phosphatase > ULN kommen für die Aufnahme in die Studie infrage, wenn die Leberbildgebung (CT, MRT, PET-CT oder PET-Scan), die innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie durchgeführt wurde, keine Metastasen und die Anforderungen in Kriterium 4.2 zeigt .13 erfüllt sind.
• Patienten mit alkalischer Phosphatase > ULN, aber ≤ 2,5 x ULN oder unerklärlichen Knochenschmerzen können in die Studie aufgenommen werden, wenn ein Knochenscan, PET-CT-Scan oder PET-Scan, der innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie durchgeführt wurde, keine metastasierende Erkrankung zeigt .
• Das Serumkreatinin, das innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie gemessen wurde, muss für das Labor ≤ 1,5 x ULN sein.
• Die Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan, die innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der Chemotherapie durchgeführt wird, muss ≥ 50 % betragen, unabhängig von der unteren Normgrenze (LLN) der Einrichtung.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden.
• Die Patienten sind Kandidaten für eine wöchentliche Paclitaxel- und Carboplatin-Chemotherapie, wie vom behandelnden Arzt festgelegt.
• Patientinnen mit multifokalem Brustkrebs werden eingeschlossen, solange keiner der Tumore gemäß IHC oder FISH HER2-positiv ist und die gezielte Läsion die aktuellen Einschlusskriterien erfüllt.
• Bedingungen für die Eignung von Patienten (Studienanmeldung) Ein Patient kann nicht als für diese Studie geeignet angesehen werden, wenn nicht alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Der Patient muss der Teilnahme zugestimmt und ein entsprechendes vom IRB genehmigtes Einverständnisformular, das den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien für die Behandlung der FACT-2-Studie entspricht, unterschrieben und datiert haben.
• Tumor mit abnormaler HER2-gesteuerter Signalaktivität basierend auf dem CELx HSF-Test.

Ausschlusskriterien:

• T3- oder T4-Tumoren einschließlich entzündlichem Brustkrebs.
• FNA allein, um den Brustkrebs zu diagnostizieren.
• Exzisionsbiopsie oder Lumpektomie vor Beginn der Chemotherapie.
• Chirurgisches axilläres Staging vor Beginn der Chemotherapie. Eine Sentinel-Node-Biopsie vor neoadjuvanter Therapie ist nicht zulässig. (FNA oder Stanzbiopsie ist akzeptabel.)
• Eindeutiger klinischer oder radiologischer Nachweis einer metastasierten Erkrankung. Die erforderlichen bildgebenden Untersuchungen müssen innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie durchgeführt worden sein.
• Synchroner bilateraler invasiver Brustkrebs. (Patienten mit synchronem und/oder vorherigem kontralateralem DCIS oder LCIS sind geeignet.)
• Jede Vorgeschichte von ipsilateralem invasivem Brustkrebs oder ipsilateralem DCIS. (Patienten mit synchronem oder früherem ipsilateralem LCIS sind geeignet.)
• Vorherige Therapie mit Anthrazyklin, Taxanen, Trastuzumab oder anderen HER2-gerichteten Therapien für bösartige Erkrankungen.
• Jede Sexualhormontherapie, z. B. Antibabypille, Ovarialhormonersatztherapie usw. (Diese Patientinnen kommen in Frage, wenn diese Therapie vor Beginn der Chemotherapie abgebrochen wird.)
• Anamnese von Nicht-Brustkrebs (mit Ausnahme von In-situ-Krebserkrankungen, die nur durch lokale Exzision und Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut behandelt wurden) innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Chemotherapie.

• Herzerkrankung (Vorgeschichte und/oder aktive Erkrankung), die die Anwendung der in den Behandlungsschemata enthaltenen Arzneimittel ausschließen würde. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Herzerkrankung:

    • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert;
    • ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen;
    • supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden;
    • Überleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert;
    • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion; Und
    • symptomatische Perikarditis.

  • Geschichte der Herzerkrankung:

    • Myokardinfarkt, dokumentiert durch erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der linksventrikulären (LV) Funktion;
    • Geschichte der dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (CHF); Und
    • dokumentierte Kardiomyopathie.
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg. (Patienten mit anfänglichen BD-Erhöhungen sind vor Beginn der Chemotherapie geeignet, wenn der Beginn oder die Anpassung der BD-Medikamente den Druck senkt.)
• Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C mit abnormalen Leberfunktionstests.
• Intrinsische Lungenerkrankung, die zu Dyspnoe führt.
• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus.
• Aktive Infektion oder chronische Infektion, die chronisch unterdrückende Antibiotika erfordert.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind.
• Erkrankung des Nervensystems (Parästhesie, periphere motorische Neuropathie oder periphere sensorische Neuropathie) ≥ Grad 2 gemäß CTCAE v4.0.
• Malabsorptionssyndrom, Colitis ulcerosa, Resektion des Magens oder Dünndarms oder andere Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen.
• Andere nicht maligne systemische Erkrankung, die eine Behandlung mit einem der Behandlungsschemata ausschließen oder die erforderliche Nachsorge verhindern würde.
• Bedingungen, die die Verabreichung von Kortikosteroiden verbieten würden.
• Chronische tägliche Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von ≥ 10 mg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent (ausgenommen inhalative Steroide).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Inhaltsstoffe oder Hilfsstoffe dieser Medikamente (z. B. Cremophor® EL), einschließlich Empfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol.
• Schwangerschaft oder Stillzeit zu Beginn der Chemotherapie. (Hinweis: Schwangerschaftstests müssen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Chemotherapie gemäß den institutionellen Standards für Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt werden).
• Psychiatrische oder Suchterkrankungen oder andere Zustände, die nach Ansicht des Prüfers den Patienten daran hindern würden, die Studienanforderungen zu erfüllen.
• Nachweis nach einer klinischen Untersuchung, dass der Tumor des Probanden nach einer einwöchigen Behandlung mit Paclitaxel fortschreitet und bevor ein CELx HSF-Testergebnis verfügbar ist.
• Für die Teilnahme am Adhärenzmonitoring: kein Zugriff auf das Internet über Smartphone, Tablet oder Computer