Studie BXCL701 a pembrolizumabu u pacientů s mCRPC buď s malobuněčným neuroendokrinním karcinomem prostaty, nebo s fenotypem adenokarcinomu.

Kritéria pro zařazení:

Všichni pacienti musí splňovat následující kritéria pro zařazení a vyloučení, aby byli způsobilí pro zařazení do studie.

1. Pacient má známky progresivního metastatického onemocnění rezistentního na kastraci, jak je definováno kritérii PCWG3.

   A. U pacientů s de novo malobuněčným karcinomem prostaty se nevyžaduje, aby podstoupili androgenní deprivační terapii (ADT).

2. Progrese během nebo po dokončení alespoň 1 předchozí linie systémové léčby lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prostaty.

3. Pouze fáze 2a a 2b:

   SCNC – pouze kohorta A fáze 2a:

   1. Pacient má histologický důkaz SCNC buď pomocí archivní tkáně nebo čerstvé biopsie nádoru získané během screeningu. Tkáň biopsie nádoru musí být předložena k centrální laboratorní kontrole patologie; registrace však může pokračovat, pokud je SCNC určeno místním patologickým vyšetřením.
   2. Pacient již dříve podstoupil alespoň 1 linii cytotoxické chemoterapie. Pacienti, kteří buď odmítli chemoterapii, nebo jsou považováni za nevhodné pro chemoterapii, mohou být způsobilí po diskusi se sponzorem.
   3. Musí být ochoten podstoupit biopsii metastatického nádoru během screeningu. Od požadavku lze upustit u pacientů bez bezpečně dostupné léze nebo u pacientů s hodnotitelnou archivní metastatickou nádorovou tkání
   4. Má měřitelnou nemoc podle kritérií RECIST 1.1.

   adenokarcinom - kohorta B fáze 2a; randomizovaná populace pro fázi 2b

   1. Pacient má histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez malobuněčných neuroendokrinních znaků.
   2. Pacienti s onemocněním měkkých tkání musí poskytnout čerstvé jádro nebo excizní biopsii nebo archivní tkáň z místa, které nebylo dříve ozářeno, pro centrální patologické vyšetření; zařazení však může pokračovat, pokud je místním patologickým vyšetřením určen převládající adenokarcinom bez malobuněčných neuroendokrinních znaků.
   3. byl léčen alespoň 1, ale ne více než 2 cílovými látkami AR dráhy druhé generace (např. abirateron acetát a/nebo enzalutamid nebo jiná látka nové generace) a alespoň 1 režim/linii chemoterapie obsahující taxan v nastavení mCSPC nebo mCRPC . Pacienti se známými akčními mutacemi by měli progredovat na použitelnou standardní péči cílenou terapii nebo by měli prokázat intoleranci nebo být pro takovou terapii nevhodní.
   4. RECIST 1.1 měřitelné onemocnění nebo zjistitelné kostní metastázy celotělovou kostní scintigrafií.

4. Pacient má sérový testosteron během screeningu < 50 ng/dl s výjimkou pacientů s de novo malobuněčným karcinomem prostaty.

   A. U pacientů se SCNC vyvolaným léčbou bez anamnézy bilaterální orchiektomie se vyžaduje, aby v průběhu protokolární terapie zůstali na analogu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), s výjimkou pacientů s de novo malobuněčným karcinomem prostaty.

5. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Pacientovi je ≥18 let.
7. Akutní toxické účinky předchozí protinádorové léčby u pacienta vymizely na ≤ 1. stupeň s výjimkou periferní neuropatie 2.-3. stupně nebo jakéhokoli stupně alopecie.

8. Pacient má adekvátní výchozí orgánové funkce, jak dokládají následující:

   1. Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu >50 ml/min;
   2. sérový albumin >2,5 g/dl;
   3. Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
   4. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × institucionální ULN (pacienti s jaterními metastázami musí mít AST/ALT ≤ 5 × ULN).

9. Pacient má adekvátní výchozí hematologickou funkci, jak dokládají následující:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l.
   2. Hemoglobin ≥8 g/dl a žádné transfuze červených krvinek během předchozích 14 dnů.
   3. Počet krevních destiček ≥100 × 109/l a žádné transfuze krevních destiček během předchozích 14 dnů.

10. Pacienti mužského pohlaví a jejich partnerky ve fertilním věku musí souhlasit a zavázat se k používání bariérové ​​antikoncepce po celou dobu trvání studie až do alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku, kromě toho, že jejich partnerky používají buď nitroděložní tělísko nebo hormonální antikoncepce a pokračovat alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Od tohoto kritéria lze upustit u pacientů mužského pohlaví, kteří podstoupili vasektomii > 6 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu.

    Výjimka: Ve Spojených státech nejsou partnerky účastníků studie povinny používat antikoncepci jako podmínku způsobilosti svých partnerů, ale partnerky s potenciálem otěhotnět by měly zvážit použití účinných metod antikoncepce po dobu trvání jejich mužských partnerů. účast ve studii a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studované medikace.

11. Pacient podepsal informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů nebo léčby specifických pro studii.
12. Pacient je schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu, včetně sledování celkového přežití (OS).

Kritéria vyloučení:

1. Pacient byl léčen >2 režimy cytotoxické chemoterapie pro kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC). Chemoterapie v hormonálně senzitivním nastavení se do tohoto hodnocení nezapočítává za předpokladu, že poslední dávka byla > 6 měsíců před vstupem do studie. Změna chemoterapeutických látek v důsledku nesnášenlivosti po krátké expozici se nemusí do tohoto hodnocení započítávat, dokud nebude přezkoumána Medical Monitor.
2. Pacient dostal před studijní léčbou zevní záření nebo jinou systémovou protinádorovou terapii během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
3. Pacient dostal léčbu zkoumaným systémovým protirakovinným činidlem během 14 dnů před podáním studovaného léku.
4. Pacient byl dříve léčen látkou proti PD-1, anti-PD-L1, proti ligandu programované smrti 2 (PD-L2) nebo s látkou zaměřenou na jiný koinhibiční receptor T-buněk (např. antigen asociovaný s lymfocyty 4 [CTLA-4], OX-40, CD137) nebo vyžaduje současnou léčbu inhibitory DPP4.
5. Pacient má další aktivní malignitu, která může zmást hodnocení koncových bodů studie. Pokud má pacient v anamnéze rakovinu (aktivní malignita během 2 let před vstupem do studie) se značným potenciálem pro recidivu, musí to být projednáno se sponzorem před vstupem do studie. Vhodné jsou pacienti s následujícími souběžnými neoplastickými diagnózami: nemelanomový karcinom kůže a karcinomy in situ (včetně karcinomu z přechodných buněk, análního karcinomu a melanomu in situ).
6. Pacient má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolované nebo jakékoli městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association, nekontrolovaná angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před vstupem do studie, nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významné arytmie nekontrolované léky).
7. QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) >480 ms při screeningu.
8. Pacient má nekontrolované, klinicky významné plicní onemocnění (např. chronická obstrukční plicní nemoc, plicní hypertenze), které by podle názoru výzkumníka vystavilo pacienta významnému riziku plicních komplikací během studie.
9. Pacient má mozkové nebo leptomeningeální metastázy, které jsou symptomatické a progresivní při zobrazení. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) v anamnéze musí dostat vhodnou léčbu. Zobrazování centrálního nervového systému se před vstupem do studie nevyžaduje, pokud neexistuje anamnéza postižení CNS nebo klinické podezření na postižení CNS. Zobrazování pacientů s předchozí anamnézou metastáz do CNS by mělo být porovnáno s předchozím zobrazením, aby bylo možné rozpoznat progresi onemocnění.
10. Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění nebo neinfekční pneumonitidu stupně ≥3, která v posledních 2 letech vyžadovala systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) nebo léčba léky (např. neomercazol, karbimazol), které snižují tvorbu hormonu štítné žlázy hyperfunkční štítnou žlázou (např. u Gravese) ' nemoc) není považována za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění.
11. Pacient má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy v dávce ekvivalentní prednisonu >10 mg denně po dobu alespoň 1 týdne nebo jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před 1. cyklem 1. dne (C1D1).
12. Pacient má nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně mimo jiné nekontrolované infekce, suspektní nebo aktivní infekce SARS-CoV-2 (COVID-19), diseminované intravaskulární koagulace nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
13. Pacient má známý pozitivní stav na virus lidské imunodeficience, aktivní nebo chronickou hepatitidu B nebo hepatitidu C. Screening není vyžadován.
14. Pacient má jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího vystavuje pacienta nepřijatelně vysokému riziku toxicity.
15. Jakákoli dysfagie, odynofagie, dysmotilita jícnu nebo striktura, známý syndrom GI malabsorpce nebo neřešitelný průjem, které mohou významně změnit absorpci perorálně podávaného studovaného léku.
16. Pacienti s anamnézou symptomatické ortostatické hypotenze během 3 měsíců před zařazením. Ortostatická hypotenze je definována jako pokles systolického krevního tlaku (TK) o ≥ 20 mmHg nebo diastolického TK o ≥ 10 mmHg za předpokladu vzpřímeného držení těla.