Et forsøg med BXCL701 og Pembrolizumab hos patienter med mCRPC, enten småcellet neuroendokrin prostatacancer eller adenokarcinomfænotype.

Inklusionskriterier:

Alle patienter skal opfylde følgende inklusions- og eksklusionskriterier for at være berettiget til at deltage i forsøget.

1. Patienten har tegn på progressiv, metastatisk kastrationsresistent sygdom, som defineret af PCWG3-kriterier.

   en. Patienter med de novo småcellet prostatacancer er ikke forpligtet til at have modtaget androgen deprivationsterapi (ADT).

2. Progression under eller efter afslutning af mindst 1 tidligere linje af systemisk terapi for lokalt fremskreden eller metastatisk prostatacancer.

3. Kun fase 2a og 2b:

   SCNC - Kun kohorte A i fase 2a:

   1. Patienten har histologisk bevis for SCNC enten med arkivvæv eller en frisk tumorbiopsi opnået under screening. Tumorbiopsivæv skal indsendes til en central laboratoriepatologigennemgang; dog kan tilmeldingen fortsætte, hvis SCNC bestemmes af en lokal patologisk gennemgang.
   2. Patienten har tidligere modtaget mindst 1 linje med cytotoksisk kemoterapi. Patienter, der enten har nægtet kemoterapi eller anses for uegnede til kemoterapi, kan være berettigede efter samtale med sponsoren.
   3. Skal være villig til at gennemgå metastatisk tumorbiopsi under screening. Kravet kan fraviges hos patienter uden sikkert tilgængelig læsion eller for patienter med evaluerbart arkivmetastatisk tumorvæv
   4. Har målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

   Adenocarcinom - kohorte B af fase 2a; randomiseret population for fase 2b

   1. Patienten har histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden småcellede neuroendokrine træk.
   2. Patienter med bløddelssygdom skal give en frisk kerne- eller excisionsbiopsi eller arkivvæv fra et sted, der ikke tidligere er bestrålet til central patologisk gennemgang; indskrivning kan dog fortsætte, hvis dominerende adenokarcinom uden småcellede neuroendokrine træk bestemmes ved lokal patologisk gennemgang.
   3. Er blevet behandlet med mindst 1 men ikke mere end 2 andengenerations AR pathway-målmidler (f.eks. abirateronacetat og/eller enzalutamid eller andet næstegenerationsmiddel) og mindst 1 regime/linje af taxanholdig kemoterapi i mCSPC- eller mCRPC-indstillingen . Patienter med kendte handlingsmæssige mutationer bør have udviklet sig med relevant standardbehandling målrettet terapi eller have dokumenteret intolerance over for eller være uegnede til sådan terapi.
   4. RECIST 1.1 målbar sygdom eller påviselige knoglemetastaser ved helkropsknoglescintigrafi.

4. Patienten har serumtestosteron <50 ng/dL under screening med undtagelse af dem med de novo småcellet prostatacancer.

   en. Patienter med behandlings-emergent SCNC uden bilateral orkiektomi i anamnesen skal forblive på luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analog under protokolbehandlingen undtagen for patienter med de novo småcellet prostatacancer.

5. Patienten har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.
6. Patienten er ≥18 år.
7. Patienternes akutte toksiske virkninger af tidligere anticancerbehandling er forsvundet til ≤grad 1 med undtagelse af grad 2-3 perifer neuropati eller enhver grad af alopeci.

8. Patienten har tilstrækkelig baseline organfunktion, som vist ved følgende:

   1. Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance >50 ml/min;
   2. Serumalbumin ≥2,5 g/dL;
   3. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
   4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × institutionel ULN (patienter med levermetastaser skal have ASAT/ALT ≤5 × ULN).

9. Patienten har tilstrækkelig hæmatologisk baseline-funktion, som vist ved følgende:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109/L.
   2. Hæmoglobin ≥8 g/dL og ingen transfusion af røde blodlegemer i løbet af de foregående 14 dage.
   3. Blodpladetal ≥100 × 109/L og ingen blodpladetransfusioner i løbet af de foregående 14 dage.

10. Mandlige patienter og deres kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være enige om og forpligte sig til at bruge en barriereprævention under hele undersøgelsens varighed indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ud over at deres kvindelige partnere bruger enten en intrauterin enhed eller hormonelle prævention og fortsætter indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Dette kriterium kan fraviges for mandlige patienter, der har fået foretaget en vasektomi >6 måneder før underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.

    Undtagelse: I USA er kvindelige partnere til undersøgelsesdeltagere ikke forpligtet til at bruge prævention som en betingelse for deres partneres berettigelse, men kvindelige partnere med den fødedygtige alder bør overveje at bruge effektive præventionsmetoder i løbet af deres mandlige partneres varighed. undersøgelsesdeltagelse og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

11. Patienten har underskrevet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller behandling.
12. Patienten er i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav, herunder opfølgning for overordnet overlevelse (OS).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har modtaget behandling med >2 cytotoksiske kemoterapiregimer for kastrationsresistent prostatacancer (CRPC). Kemoterapi i hormonfølsomme omgivelser tæller ikke med i denne vurdering, forudsat at den sidste dosis var >6 måneder før studiestart. En ændring i kemoterapimidler på grund af intolerance efter kort eksponering tæller muligvis ikke med i denne vurdering, afventer gennemgang med Medical Monitor.
2. Patienten har modtaget ekstern strålestråling eller anden systemisk anticancerbehandling inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før studiebehandlingen.
3. Patienten har modtaget behandling med et afprøvende systemisk anticancermiddel inden for 14 dage før administration af studielægemidlet.
4. Patienten har tidligere modtaget behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-programmeret dødsligand 2 (PD-L2) middel eller med et middel rettet mod en anden co-hæmmende T-celle receptor (f.eks. cytotoksisk T lymfocyt-associeret antigen 4 [CTLA-4], OX-40, CD137) eller kræver samtidig behandling med DPP4-hæmmere.
5. Patienten har en yderligere aktiv malignitet, der kan forvirre vurderingen af ​​undersøgelsens endepunkter. Hvis patienten har en tidligere kræfthistorie (aktiv malignitet inden for 2 år før studiestart) med betydeligt potentiale for recidiv, skal dette drøftes med sponsor før studiestart. Patienter med følgende samtidige neoplastiske diagnoser er kvalificerede: non-melanom hudkræft og carcinomer in situ (inklusive overgangscellecarcinom, anal carcinom og melanom in situ).
6. Patienten har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. ukontrolleret eller enhver New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret angina, myokardieinfarkt i anamnesen, ustabil angina eller slagtilfælde inden for 6 måneder før studiestart, ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikante arytmier ikke kontrolleret af medicin).
7. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) >480 msek ved screening.
8. Patienten har ukontrolleret, klinisk signifikant lungesygdom (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, pulmonal hypertension), som efter investigatorens opfattelse ville sætte patienten i betydelig risiko for lungekomplikationer under undersøgelsen.
9. Patienten har hjerne- eller leptomeningeale metastaser, der er symptomatiske og progressive ved billeddannelse. Patienter med tidligere metastaser i centralnervesystemet (CNS) skal have modtaget passende behandling. Billeddiagnostik af centralnervesystemet er ikke påkrævet forud for studiestart, medmindre der er en historie med CNS-involvering eller klinisk mistanke om CNS-involvering. Billeddannelse af patienter med tidligere CNS-metastaser i anamnesen bør sammenlignes med tidligere billeddannelse for at skelne sygdomsprogression.
10. Patienten har en aktiv autoimmun sygdom eller grad ≥3 ikke-infektiøs pneumonitis, som har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) eller behandling med lægemidler (f.eks. neomercazol, carbimazol), der virker til at reducere dannelsen af ​​skjoldbruskkirtelhormon af en hyperfungerende skjoldbruskkirtel i graves (f.eks. ' sygdom) betragtes ikke som en form for systemisk behandling af en autoimmun sygdom.
11. Patienten har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling med en prednisonækvivalent dosis på >10 mg dagligt i mindst 1 uge eller anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1 (C1D1).
12. Patienten har ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret infektion, mistænkt eller aktiv SARS-CoV-2 (COVID-19) infektion, spredt intravaskulær koagulation eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
13. Patienten har kendt positiv status for human immundefektvirus, aktiv eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C. Screening er ikke påkrævet.
14. Patienten har en hvilken som helst medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening giver patienten en uacceptabel høj risiko for toksicitet.
15. Enhver dysfagi, odynofagi, esophageal dysmotilitet eller forsnævring, kendt GI malabsorptionssyndrom eller vanskelig diarré, der kan ændre absorptionen af ​​oralt indgivet undersøgelseslægemiddel væsentligt.
16. Patienter med anamnese med symptomatisk ortostatisk hypotension inden for 3 måneder før indskrivning. Ortostatisk hypotension er defineret som et fald i systolisk blodtryk (BP) på ≥ 20 mmHg eller diastolisk BP på ≥ 10 mmHg under antagelse af en oprejst stilling.