Badanie BXCL701 i pembrolizumabu u pacjentów z mCRPC albo drobnokomórkowym neuroendokrynnym rakiem prostaty, albo fenotypem gruczolakoraka.

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia i wyłączenia, aby kwalifikować się do udziału w badaniu.

1. U pacjenta stwierdzono postępującą, przerzutową chorobę oporną na kastrację, zgodnie z kryteriami PCWG3.

   a. Pacjenci z drobnokomórkowym rakiem gruczołu krokowego de novo nie muszą przechodzić terapii deprywacji androgenów (ADT).

2. Progresja w trakcie lub po zakończeniu co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia systemowego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami.

3. Tylko fazy 2a i 2b:

   SCNC — tylko kohorta A fazy 2a:

   1. Pacjent ma histologiczne dowody SCNC na podstawie archiwalnej tkanki lub świeżej biopsji guza uzyskanej podczas badania przesiewowego. Tkankę pobraną z biopsji guza należy przedłożyć do przeglądu patomorfologicznego w centralnym laboratorium; jednakże rejestracja może być kontynuowana, jeśli SCNC zostanie określony przez lokalny przegląd patologiczny.
   2. Pacjent otrzymał wcześniej co najmniej 1 linię chemioterapii cytotoksycznej. Pacjenci, którzy albo odmówili chemioterapii, albo zostali uznani za nieodpowiednich do chemioterapii, mogą zostać zakwalifikowani po omówieniu ze sponsorem.
   3. Musi być gotowy do poddania się biopsji guza z przerzutami podczas badania przesiewowego. Można odstąpić od tego wymogu u pacjentów bez bezpiecznie dostępnej zmiany lub u pacjentów z nadającą się do oceny archiwalną tkanką guza z przerzutami
   4. Ma mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

   gruczolakorak — kohorta B fazy 2a; populacja zrandomizowana do fazy 2b

   1. Pacjent ma potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka gruczołu krokowego bez cech neuroendokrynnych drobnokomórkowych.
   2. Pacjenci z chorobą tkanek miękkich muszą dostarczyć świeżą biopsję gruboigłową lub biopsję wycinającą lub archiwalną tkankę z miejsca wcześniej nienaświetlanego do centralnej oceny patologicznej; jednakże rekrutacja może być kontynuowana, jeśli dominujący gruczolakorak bez cech neuroendokrynnych drobnokomórkowych zostanie określony na podstawie lokalnego przeglądu patologicznego.
   3. Był leczony co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 środkami docelowymi szlaku AR drugiej generacji (np. octanem abirateronu i/lub enzalutamidem lub innym środkiem nowej generacji) i co najmniej 1 schematem/linią chemioterapii zawierającej taksan w warunkach mCSPC lub mCRPC . Pacjenci ze znanymi mutacjami zdolnymi do działania powinni mieć progresję w ramach odpowiedniej standardowej terapii celowanej lub udokumentowaną nietolerancję takiej terapii lub nie nadawać się do takiej terapii.
   4. RECIST 1.1 mierzalna choroba lub wykrywalne przerzuty do kości za pomocą scyntygrafii całego ciała.

4. Podczas badania przesiewowego poziom testosteronu w surowicy pacjenta wynosi <50 ng/dl, z wyjątkiem pacjentów z drobnokomórkowym rakiem prostaty de novo.

   a. Pacjenci z SCNC pojawiającym się w trakcie leczenia, bez obustronnej orchiektomii w wywiadzie, muszą pozostać na analogu hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w trakcie terapii zgodnej z protokołem, z wyjątkiem pacjentów z drobnokomórkowym rakiem gruczołu krokowego de novo.

5. Stan sprawności pacjenta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0-2.
6. Pacjent ma ≥18 lat.
7. Ostre toksyczne skutki wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej u pacjenta zmniejszyły się do stopnia ≤1, z wyjątkiem neuropatii obwodowej stopnia 2-3 lub łysienia dowolnego stopnia.

8. Pacjent ma odpowiednią wyjściową czynność narządów, na co wskazują:

   1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​razy górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny >50 ml/min;
   2. albumina surowicy ≥2,5 g/dl;
   3. bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN;
   4. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN w placówce (pacjenci z przerzutami do wątroby muszą mieć AspAT/ALT ≤5 × GGN).

9. Pacjent ma odpowiednią wyjściową funkcję hematologiczną, na co wskazują następujące dane:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 109/l.
   2. Hemoglobina ≥8 g/dl i brak transfuzji krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 14 dni.
   3. Liczba płytek krwi ≥100 × 109/l i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 14 dni.

10. Pacjenci płci męskiej i ich partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę i zobowiązać się do stosowania antykoncepcji mechanicznej przez cały czas trwania badania, aż do co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, oprócz ich partnerek stosujących wkładkę wewnątrzmaciczną lub hormonalną antykoncepcji i kontynuowanie przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kryterium to można odstąpić od pacjentów płci męskiej, którzy przeszli wazektomię > 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody.

    Wyjątek: w Stanach Zjednoczonych od partnerek uczestników badania nie wymaga się stosowania antykoncepcji jako warunku kwalifikowalności ich partnerek, ale partnerki mogące zajść w ciążę powinny rozważyć stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres ich partnerstwa udziału w badaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

11. Pacjent podpisał świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur lub leczenia związanych z badaniem.
12. Pacjent jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu, w tym obserwacji pod kątem przeżycia całkowitego (OS).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent otrzymał ponad 2 schematy chemioterapii cytotoksycznej z powodu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (CRPC). Chemioterapia w warunkach wrażliwych na hormony nie jest uwzględniana w tej ocenie, pod warunkiem, że ostatnia dawka miała miejsce > 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Zmiana środków stosowanych w chemioterapii spowodowana nietolerancją po krótkim narażeniu może nie być uwzględniona w tej ocenie, do czasu weryfikacji przez Medical Monitor.
2. Pacjent otrzymał radioterapię wiązką zewnętrzną lub inną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed leczeniem w ramach badania.
3. Pacjent otrzymał leczenie eksperymentalnym ogólnoustrojowym środkiem przeciwnowotworowym w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku.
4. Pacjent był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1, ligandem zaprogramowanej śmierci 2 (PD-L2) lub środkiem skierowanym na inny koinhibitor receptora limfocytów T (np. antygen związany z limfocytami 4 [CTLA-4], OX-40, CD137) lub wymaga jednoczesnego leczenia inhibitorami DPP4.
5. U pacjenta występuje dodatkowy aktywny nowotwór złośliwy, który może zakłócać ocenę punktów końcowych badania. Jeśli u pacjenta występował w przeszłości nowotwór (czynny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania) ze znacznym potencjałem nawrotu, należy to omówić ze sponsorem przed włączeniem do badania. Kwalifikują się pacjenci z następującymi współistniejącymi rozpoznaniami nowotworowymi: nieczerniakowy rak skóry i raki in situ (w tym rak z komórek przejściowych, rak odbytu i czerniak in situ).
6. Pacjent ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową (np. niekontrolowaną lub jakąkolwiek zastoinową niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niekontrolowaną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną lub udar w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca) niekontrolowane lekami).
7. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) >480 ms podczas badania przesiewowego.
8. Pacjent ma niekontrolowaną, istotną klinicznie chorobę płuc (np. przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, nadciśnienie płucne), która w opinii badacza naraziłaby pacjenta na znaczne ryzyko powikłań płucnych podczas badania.
9. Pacjent ma przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, które są objawowe i postępują w obrazowaniu. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie musieli otrzymać odpowiednie leczenie. Obrazowanie ośrodkowego układu nerwowego nie jest wymagane przed włączeniem do badania, chyba że istnieje historia zajęcia OUN lub kliniczne podejrzenie zajęcia OUN. Obrazowanie pacjentów z przerzutami do OUN w wywiadzie powinno być porównane z wcześniejszymi obrazowaniami w celu rozpoznania progresji choroby.
10. U pacjenta występuje czynna choroba autoimmunologiczna lub niezakaźne zapalenie płuc stopnia ≥3., które wymagało leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) lub leczenie lekami (np. neomerkazolem, karbimazolem), których działanie polega na zmniejszeniu wytwarzania hormonu tarczycy przez nadczynność tarczycy (np. w Graves „choroba”) nie jest uważana za formę ogólnoustrojowego leczenia choroby autoimmunologicznej.
11. U pacjenta rozpoznano niedobór odporności lub stosuje się ogólnoustrojową terapię sterydową w dawce równoważnej prednizonowi >10 mg na dobę przez co najmniej 1 tydzień lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1).
12. Pacjent ma niekontrolowaną chorobę współistniejącą, w tym między innymi niekontrolowaną infekcję, podejrzenie lub czynną infekcję SARS-CoV-2 (COVID-19), rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
13. Pacjent ma pozytywny status w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności, aktywnego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub wirusowego zapalenia wątroby typu C. Badania przesiewowe nie są wymagane.
14. Pacjent cierpi na jakąkolwiek chorobę, która w opinii badacza naraża go na niedopuszczalnie wysokie ryzyko toksyczności.
15. Jakakolwiek dysfagia, odynofagia, zaburzenia motoryki przełyku lub zwężenie, znany zespół złego wchłaniania w przewodzie pokarmowym lub biegunka oporna na leczenie, które mogą znacząco zmienić wchłanianie badanego leku podanego doustnie.
16. Pacjenci z wywiadem objawowego niedociśnienia ortostatycznego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania. Niedociśnienie ortostatyczne definiuje się jako spadek skurczowego ciśnienia krwi (BP) o ≥ 20 mmHg lub rozkurczowego o ≥ 10 mmHg przy przyjęciu postawy wyprostowanej.