Um estudo de BXCL701 e Pembrolizumab em pacientes com mCRPC, câncer de próstata neuroendócrino de células pequenas ou fenótipo de adenocarcinoma.

Critério de inclusão:

Todos os pacientes devem satisfazer os seguintes critérios de inclusão e exclusão para serem elegíveis para entrar no estudo.

1. O paciente tem evidência de doença metastática resistente à castração progressiva, conforme definido pelos critérios do PCWG3.

   uma. Pacientes com câncer de próstata de células pequenas de novo não precisam ter recebido terapia de privação de andrógenos (ADT).

2. Progressão durante ou após a conclusão de pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica para câncer de próstata localmente avançado ou metastático.

3. Somente fases 2a e 2b:

   SCNC - Coorte A da Fase 2a apenas:

   1. O paciente tem evidência histológica de SCNC com tecido de arquivo ou uma biópsia de tumor recente obtida durante a triagem. O tecido da biópsia do tumor deve ser submetido a uma revisão anatomopatológica do laboratório central; no entanto, a inscrição pode prosseguir se o SCNC for determinado por uma revisão de patologia local.
   2. O paciente recebeu anteriormente pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia citotóxica. Os pacientes que recusaram a quimioterapia ou são considerados inadequados para a quimioterapia podem ser elegíveis após discussão com o patrocinador.
   3. Deve estar disposto a passar por biópsia de tumor metastático durante a triagem. A exigência pode ser dispensada em pacientes sem lesão acessível com segurança ou para pacientes com tecido tumoral metastático de arquivo avaliável
   4. Tem doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.

   Adenocarcinoma - Coorte B da Fase 2a; população randomizada para Fase 2b

   1. O paciente tem adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente sem características neuroendócrinas de pequenas células.
   2. Os pacientes com doença dos tecidos moles devem fornecer um núcleo fresco ou biópsia excisional ou tecido de arquivo de um local não previamente irradiado para revisão da patologia central; no entanto, a inscrição pode prosseguir se o adenocarcinoma predominante sem características neuroendócrinas de pequenas células for determinado pela revisão da patologia local.
   3. Foi tratado com pelo menos 1, mas não mais do que 2 agentes alvo da via AR de segunda geração (por exemplo, acetato de abiraterona e/ou enzalutamida ou outro agente de próxima geração) e pelo menos 1 regime/linha de quimioterapia contendo taxano no cenário mCSPC ou mCRPC . Os pacientes com mutações acionáveis ​​conhecidas devem ter progredido na terapia direcionada de tratamento padrão aplicável ou ter intolerância documentada ou serem inadequados para tal terapia.
   4. RECIST 1.1 doença mensurável ou metástases ósseas detectáveis ​​por cintilografia óssea de corpo inteiro.

4. O paciente tem testosterona sérica <50 ng/dL durante a triagem, exceto para aqueles com câncer de próstata de células pequenas de novo.

   uma. Pacientes com SCNC emergente do tratamento sem história de orquiectomia bilateral são obrigados a permanecer no análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) durante o curso da terapia de protocolo, exceto para pacientes com câncer de próstata de células pequenas de novo.

5. O paciente tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
6. O paciente tem ≥18 anos de idade.
7. Os efeitos tóxicos agudos do paciente da terapia anticancerígena anterior foram resolvidos para ≤ Grau 1, exceto para neuropatia periférica de Grau 2-3 ou qualquer grau de alopecia.

8. O paciente tem função de órgão basal adequada, conforme demonstrado a seguir:

   1. Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior normal institucional (LSN) ou depuração de creatinina calculada >50 mL/min;
   2. Albumina sérica ≥2,5 g/dL;
   3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN;
   4. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN institucional (pacientes com metástases hepáticas devem ter AST/ALT ≤5 × LSN).

9. O paciente tem função hematológica basal adequada, conforme demonstrado a seguir:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L.
   2. Hemoglobina ≥8 g/dL e nenhuma transfusão de hemácias nos últimos 14 dias.
   3. Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L e nenhuma transfusão de plaquetas durante os 14 dias anteriores.

10. Pacientes do sexo masculino e suas parceiras com potencial para engravidar devem concordar e se comprometer a usar uma contracepção de barreira durante toda a duração do estudo até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, além de suas parceiras usando um dispositivo intrauterino ou hormônio contracepção e continuando até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento em estudo. Este critério pode ser dispensado para pacientes do sexo masculino que fizeram vasectomia > 6 meses antes de assinar o termo de consentimento informado.

    Exceção: Nos Estados Unidos, as parceiras dos participantes do estudo não são obrigadas a usar contracepção como condição de elegibilidade de seus parceiros, mas as parceiras com potencial para engravidar devem considerar o uso de métodos eficazes de contracepção durante a vida de seus parceiros. participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

11. O paciente assinou o consentimento informado antes do início de qualquer procedimento ou tratamento específico do estudo.
12. O paciente é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo, incluindo acompanhamento para sobrevida global (OS).

Critério de exclusão:

1. O paciente recebeu tratamento com >2 esquemas de quimioterapia citotóxica para câncer de próstata resistente à castração (CRPC). A quimioterapia no cenário sensível a hormônios não conta nesta avaliação, desde que a última dose tenha sido > 6 meses antes da entrada no estudo. Uma mudança nos agentes quimioterápicos devido à intolerância após uma breve exposição pode não contar nesta avaliação, dependendo da revisão com o Monitor Médico.
2. O paciente recebeu radiação de feixe externo ou outra terapia anticancerígena sistêmica em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do tratamento do estudo.
3. O paciente recebeu tratamento com um agente anticancerígeno sistêmico experimental 14 dias antes da administração do medicamento do estudo.
4. O paciente recebeu tratamento anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-ligante de morte programada 2 (PD-L2) ou com um agente direcionado a outro receptor coinibitório de células T (por exemplo, T citotóxico antígeno 4 associado a linfócitos [CTLA-4], OX-40, CD137) ou requer tratamento concomitante com inibidores de DPP4.
5. O paciente tem uma malignidade ativa adicional que pode confundir a avaliação dos desfechos do estudo. Se o paciente tiver um histórico de câncer (malignidade ativa dentro de 2 anos antes da entrada no estudo) com potencial substancial de recorrência, isso deve ser discutido com o patrocinador antes da entrada no estudo. Pacientes com os seguintes diagnósticos neoplásicos concomitantes são elegíveis: câncer de pele não melanoma e carcinomas in situ (incluindo carcinoma de células transicionais, carcinoma anal e melanoma in situ).
6. O paciente tem doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou qualquer classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina não controlada, história de infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, hipertensão não controlada ou arritmias clinicamente significativas não controlada por medicamentos).
7. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) >480 ms na triagem.
8. O paciente tem doença pulmonar clinicamente significativa e não controlada (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar) que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco significativo de complicações pulmonares durante o estudo.
9. O paciente tem metástases cerebrais ou leptomeníngeas que são sintomáticas e progressivas na imagem. Pacientes com histórico de metástases no sistema nervoso central (SNC) devem ter recebido tratamento adequado. A imagem do sistema nervoso central não é necessária antes da entrada no estudo, a menos que haja um histórico de envolvimento do SNC ou suspeita clínica de envolvimento do SNC. A imagem de pacientes com história prévia de metástases no SNC deve ser comparada à imagem anterior para discernir a progressão da doença.
10. O paciente tem uma doença autoimune ativa ou pneumonite não infecciosa de Grau ≥ 3 que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de reposição (p. ' doença) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico de uma doença autoimune.
11. O paciente tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos em uma dose equivalente de prednisona de > 10 mg diariamente por pelo menos 1 semana ou outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1).
12. O paciente tem doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, infecção não controlada, suspeita ou infecção ativa por SARS-CoV-2 (COVID-19), coagulação intravascular disseminada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
13. O paciente tem status positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ativa ou crônica ou hepatite C. A triagem não é necessária.
14. O paciente tem qualquer condição médica que, na opinião do investigador, coloca o paciente em um risco inaceitavelmente alto de toxicidade.
15. Qualquer disfagia, odinofagia, dismotilidade ou estenose esofágica, síndrome de má absorção GI conhecida ou diarreia intratável que possa alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo administrado por via oral.
16. Pacientes com história de hipotensão ortostática sintomática dentro de 3 meses antes da inscrição. A hipotensão ortostática é definida como uma queda na pressão arterial (PA) sistólica de ≥ 20 mmHg ou PA diastólica de ≥ 10 mmHg com a assunção de uma postura ereta.