Una prova di BXCL701 e Pembrolizumab in pazienti con mCRPC Carcinoma prostatico neuroendocrino a piccole cellule o fenotipo di adenocarcinoma.

Criterio di inclusione:

Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione ed esclusione per essere ammessi alla sperimentazione.

1. Il paziente ha evidenza di malattia progressiva, metastatica resistente alla castrazione, come definito dai criteri PCWG3.

   un. I pazienti con carcinoma prostatico a piccole cellule de novo non devono aver ricevuto terapia di deprivazione androgenica (ADT).

2. Progressione durante o dopo il completamento di almeno 1 precedente linea di terapia sistemica per carcinoma della prostata localmente avanzato o metastatico.

3. Solo fasi 2a e 2b:

   SCNC - Solo coorte A della fase 2a:

   1. - Il paziente ha evidenza istologica di SCNC con tessuto d'archivio o una biopsia tumorale fresca ottenuta durante lo screening. Il tessuto della biopsia tumorale deve essere sottoposto a una revisione patologica del laboratorio centrale; tuttavia, l'arruolamento può procedere se SCNC è determinato da una revisione della patologia locale.
   2. - Il paziente ha precedentemente ricevuto almeno 1 linea precedente di chemioterapia citotossica. I pazienti che hanno rifiutato la chemioterapia o sono considerati non idonei alla chemioterapia possono essere ammissibili previa discussione con lo sponsor.
   3. Deve essere disposto a sottoporsi a biopsia del tumore metastatico durante lo screening. Il requisito può essere derogato nei pazienti senza lesione accessibile in modo sicuro o per i pazienti con tessuto tumorale metastatico d'archivio valutabile
   4. Ha una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.

   Adenocarcinoma - Coorte B della Fase 2a; popolazione randomizzata per la Fase 2b

   1. Il paziente ha un adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza caratteristiche neuroendocrine a piccole cellule.
   2. I pazienti con malattia dei tessuti molli devono fornire un nucleo fresco o una biopsia escissionale o tessuto d'archivio da un sito non precedentemente irradiato per la revisione della patologia centrale; tuttavia l'arruolamento può procedere se l'adenocarcinoma predominante senza caratteristiche neuroendocrine a piccole cellule è determinato dalla revisione della patologia locale.
   3. È stato trattato con almeno 1 ma non più di 2 agenti bersaglio della via AR di seconda generazione (ad es. abiraterone acetato e/o enzalutamide o altro agente di nuova generazione) e almeno 1 regime/linea di chemioterapia contenente taxani nell'impostazione mCSPC o mCRPC . I pazienti con mutazioni attive note devono essere progrediti con la terapia mirata di cura standard applicabile o avere documentata intolleranza o non essere idonei a tale terapia.
   4. RECIST 1.1 malattia misurabile o metastasi ossee rilevabili mediante scintigrafia ossea di tutto il corpo.

4. Il paziente ha testosterone sierico <50 ng/dL durante lo screening ad eccezione di quelli con carcinoma prostatico a piccole cellule de novo.

   un. I pazienti con SCNC emergente dal trattamento senza una storia di orchiectomia bilaterale devono rimanere sull'analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) durante il corso della terapia del protocollo, ad eccezione dei pazienti con carcinoma prostatico a piccole cellule de novo.

5. Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2.
6. Il paziente ha ≥18 anni di età.
7. Gli effetti tossici acuti del paziente della precedente terapia antitumorale si sono risolti a ≤ Grado 1 ad eccezione della neuropatia periferica di Grado 2-3 o di qualsiasi grado di alopecia.

8. Il paziente ha un'adeguata funzione d'organo al basale, come dimostrato da quanto segue:

   1. Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance calcolata della creatinina >50 mL/min;
   2. Albumina sierica ≥2,5 g/dL;
   3. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN;
   4. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN istituzionale (i pazienti con metastasi epatiche devono avere AST/ALT ≤5 × ULN).

9. Il paziente ha una funzione ematologica basale adeguata, come dimostrato da quanto segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L.
   2. Emoglobina ≥8 g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi nei 14 giorni precedenti.
   3. Conta piastrinica ≥100 × 109/L e nessuna trasfusione di piastrine nei 14 giorni precedenti.

10. I pazienti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile in età fertile devono concordare e impegnarsi a utilizzare un contraccettivo di barriera per tutta la durata dello studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, in aggiunta alle loro partner di sesso femminile che utilizzano un dispositivo intrauterino o ormonale contraccezione e continuare fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Questo criterio può essere derogato per i pazienti di sesso maschile che hanno subito una vasectomia >6 mesi prima della firma del modulo di consenso informato.

    Eccezione: negli Stati Uniti, le partner di sesso femminile dei partecipanti allo studio non sono tenute a utilizzare la contraccezione come condizione per l'idoneità dei loro partner, ma le partner di sesso femminile in età fertile dovrebbero prendere in considerazione l'uso di metodi contraccettivi efficaci per la durata del loro partner di sesso maschile partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

11. - Il paziente ha firmato il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura o trattamento specifico dello studio.
12. Il paziente è in grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo, incluso il follow-up per la sopravvivenza globale (OS).

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha ricevuto un trattamento con >2 regimi chemioterapici citotossici per carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC). La chemioterapia nell'ambiente sensibile agli ormoni non conta in questa valutazione a condizione che l'ultima dose fosse >6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Un cambiamento negli agenti chemioterapici dovuto all'intolleranza dopo una breve esposizione potrebbe non contare in questa valutazione, in attesa di revisione con Medical Monitor.
2. - Il paziente ha ricevuto radiazioni a fasci esterni o un'altra terapia antitumorale sistemica entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del trattamento in studio.
3. - Il paziente ha ricevuto un trattamento con un agente antitumorale sistemico sperimentale entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
4. Il paziente ha ricevuto un trattamento precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-ligando della morte programmata 2 (PD-L2) o con un agente diretto a un altro recettore delle cellule T co-inibitore (ad es. antigene 4 associato ai linfociti [CTLA-4], OX-40, CD137) o richiede un trattamento concomitante con inibitori della DPP4.
5. Il paziente ha un tumore maligno attivo aggiuntivo che può confondere la valutazione degli endpoint dello studio. Se il paziente ha una storia pregressa di cancro (tumore maligno attivo entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio) con un sostanziale potenziale di recidiva, questo deve essere discusso con lo sponsor prima dell'ingresso nello studio. Sono ammissibili i pazienti con le seguenti diagnosi neoplastiche concomitanti: cancro della pelle non melanoma e carcinomi in situ (inclusi carcinoma a cellule transizionali, carcinoma anale e melanoma in situ).
6. - Paziente con malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad es., insufficienza cardiaca congestizia non controllata o di qualsiasi classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina non controllata, anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile o ictus nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio, ipertensione non controllata o aritmie clinicamente significative non controllato da farmaci).
7. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) >480 msec allo screening.
8. - Il paziente ha una malattia polmonare incontrollata e clinicamente significativa (ad esempio, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipertensione polmonare) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe il paziente a rischio significativo di complicanze polmonari durante lo studio.
9. Il paziente ha metastasi cerebrali o leptomeningee che sono sintomatiche e progressive all'imaging. I pazienti con una storia di metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) devono aver ricevuto un trattamento appropriato. L'imaging del sistema nervoso centrale non è richiesto prima dell'ingresso nello studio a meno che non vi sia una storia di coinvolgimento del SNC o sospetto clinico di coinvolgimento del SNC. L'imaging di pazienti con una precedente storia di metastasi del sistema nervoso centrale deve essere confrontato con l'imaging precedente per discernere la progressione della malattia.
10. - Il paziente ha una malattia autoimmune attiva o una polmonite non infettiva di grado ≥3 che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (per es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) o trattamento con farmaci (per es. 'malattia) non è considerata una forma di trattamento sistemico di una malattia autoimmune.
11. - Il paziente ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica a una dose equivalente di prednisone di> 10 mg al giorno per almeno 1 settimana o altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 (C1D1).
12. - Il paziente ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione incontrollata, infezione sospetta o attiva da SARS-CoV-2 (COVID-19), coagulazione intravascolare disseminata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
13. Il paziente ha uno stato positivo noto per il virus dell'immunodeficienza umana, l'epatite B attiva o cronica o l'epatite C. Lo screening non è richiesto.
14. - Il paziente ha una condizione medica che, a parere dello sperimentatore, pone il paziente a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità.
15. Qualsiasi disfagia, odinofagia, dismotilità o stenosi esofagea, sindrome da malassorbimento gastrointestinale nota o diarrea intrattabile che possa alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio somministrato per via orale.
16. Pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica sintomatica entro 3 mesi prima dell'arruolamento. L'ipotensione ortostatica è definita come un calo della pressione arteriosa sistolica (PA) di ≥ 20 mmHg o diastolica di ≥ 10 mmHg con l'assunzione di una postura eretta.