Eine Studie mit BXCL701 und Pembrolizumab bei Patienten mit mCRPC entweder kleinzelligem neuroendokrinen Prostatakrebs oder Adenokarzinom-Phänotyp.

Einschlusskriterien:

Alle Patienten müssen die folgenden Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können.

1. Der Patient hat Anzeichen einer progressiven, metastasierten kastrationsresistenten Erkrankung, wie durch die PCWG3-Kriterien definiert.

   a. Patienten mit de novo kleinzelligem Prostatakrebs müssen keine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten haben.

2. Progression während oder nach Abschluss von mindestens 1 vorherigen systemischen Therapielinie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Prostatakrebs.

3. Nur Phasen 2a und 2b:

   SCNC – nur Kohorte A der Phase 2a:

   1. Der Patient hat histologische Beweise für SCNC, entweder mit Archivgewebe oder einer frischen Tumorbiopsie, die während des Screenings erhalten wurde. Tumorbiopsiegewebe muss für eine pathologische Überprüfung im Zentrallabor eingereicht werden; Die Aufnahme kann jedoch fortgesetzt werden, wenn SCNC durch eine lokale pathologische Überprüfung festgestellt wird.
   2. Der Patient hat zuvor mindestens 1 vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten. Patienten, die entweder eine Chemotherapie abgelehnt haben oder für eine Chemotherapie als ungeeignet erachtet werden, können nach Rücksprache mit dem Sponsor in Frage kommen.
   3. Muss bereit sein, sich während des Screenings einer metastatischen Tumorbiopsie zu unterziehen. Bei Patienten ohne sicher zugängliche Läsion oder bei Patienten mit auswertbarem archiviertem metastasiertem Tumorgewebe kann auf die Anforderung verzichtet werden
   4. Hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien.

   Adenokarzinom – Kohorte B der Phase 2a; randomisierte Population für Phase 2b

   1. Der Patient hat ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne kleinzellige neuroendokrine Merkmale.
   2. Patienten mit Weichteilerkrankungen müssen eine frische Stanz- oder Exzisionsbiopsie oder Archivgewebe von einer zuvor nicht bestrahlten Stelle zur zentralen pathologischen Überprüfung vorlegen; Die Aufnahme kann jedoch erfolgen, wenn ein vorherrschendes Adenokarzinom ohne kleinzellige neuroendokrine Merkmale durch lokale pathologische Überprüfung festgestellt wird.
   3. Wurde mit mindestens 1, aber nicht mehr als 2 Zielwirkstoffen der zweiten Generation des AR-Signalwegs (z. B. Abirateronacetat und / oder Enzalutamid oder andere Wirkstoffe der nächsten Generation) und mindestens 1 Schema / Linie von Taxan enthaltender Chemotherapie in der mCSPC- oder mCRPC-Einstellung behandelt . Patienten mit bekanntermaßen umsetzbaren Mutationen sollten unter einer anwendbaren zielgerichteten Standardtherapie Fortschritte gemacht haben oder eine dokumentierte Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie aufweisen oder für eine solche Therapie ungeeignet sein.
   4. RECIST 1.1 messbare Erkrankung oder nachweisbare Knochenmetastasen durch Ganzkörper-Knochenszintigraphie.

4. Der Patient hat während des Screenings Serum-Testosteron < 50 ng/dL, mit Ausnahme von Patienten mit de novo kleinzelligem Prostatakrebs.

   a. Patienten mit behandlungsbedingtem SCNC ohne bilaterale Orchiektomie in der Anamnese müssen während der Protokolltherapie auf dem Analogon des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) bleiben, mit Ausnahme von Patienten mit de novo kleinzelligem Prostatakrebs.

5. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
6. Der Patient ist ≥ 18 Jahre alt.
7. Die akuten toxischen Wirkungen einer früheren Krebstherapie des Patienten sind auf ≤Grad 1 abgeklungen, mit Ausnahme von peripherer Neuropathie Grad 2-3 oder jeglicher Art von Alopezie.

8. Der Patient hat eine angemessene Grundfunktion der Organe, wie durch Folgendes gezeigt:

   1. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min;
   2. Serumalbumin ≥2,5 g/dl;
   3. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
   4. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN der Institution (Patienten mit Lebermetastasen müssen AST/ALT ≤ 5 × ULN haben).

9. Der Patient hat eine angemessene hämatologische Ausgangsfunktion, wie durch Folgendes gezeigt:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
   2. Hämoglobin ≥8 g/dl und keine Transfusionen von roten Blutkörperchen in den letzten 14 Tagen.
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und keine Thrombozytentransfusionen in den letzten 14 Tagen.

10. Männliche Patienten und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen und sich verpflichten, während der gesamten Dauer der Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zusätzlich zu ihren Partnerinnen, die entweder ein Intrauterinpessar oder ein Hormonpräparat verwenden, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden Empfängnisverhütung und Fortführung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Auf dieses Kriterium kann bei männlichen Patienten verzichtet werden, die sich > 6 Monate vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung einer Vasektomie unterzogen haben.

    Ausnahme: In den Vereinigten Staaten sind Partnerinnen von Studienteilnehmern nicht verpflichtet, Verhütungsmittel als Bedingung für die Eignung ihres Partners zu verwenden, aber Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten die Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden für die Dauer der Schwangerschaft ihres männlichen Partners in Erwägung ziehen. Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation.

11. Der Patient hat vor Beginn studienspezifischer Verfahren oder Behandlungen seine Einverständniserklärung unterschrieben.
12. Der Patient ist in der Lage, den Studienvisitenplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten, einschließlich der Nachsorge für das Gesamtüberleben (OS).

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine Behandlung mit >2 zytotoxischen Chemotherapieschemata für kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC) erhalten. Eine Chemotherapie im hormonsensitiven Setting zählt nicht zu dieser Bewertung, sofern die letzte Dosis > 6 Monate vor Studieneintritt erfolgte. Ein Wechsel der Chemotherapeutika aufgrund einer Unverträglichkeit nach kurzer Exposition kann in dieser Bewertung nicht berücksichtigt werden, bis eine Überprüfung durch Medical Monitor aussteht.
2. Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Studienbehandlung eine externe Bestrahlung oder eine andere systemische Krebstherapie erhalten.
3. Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine Behandlung mit einem systemischen Prüfpräparat gegen Krebs erhalten.
4. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-Programmed-Death-Ligand-2-(PD-L2)-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. zytotoxisches T Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 [CTLA-4], OX-40, CD137) oder erfordert eine gleichzeitige Behandlung mit DPP4-Inhibitoren.
5. Der Patient hat eine zusätzliche aktive Malignität, die die Bewertung der Studienendpunkte verfälschen kann. Wenn der Patient eine Krebsvorgeschichte (aktive Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Studieneintritt) mit erheblichem Rezidivpotential hat, muss dies vor Studieneintritt mit dem Sponsor besprochen werden. Patienten mit den folgenden begleitenden neoplastischen Diagnosen sind förderfähig: nicht-melanozytärer Hautkrebs und Carcinomas in situ (einschließlich Übergangszellkarzinom, Analkarzinom und Melanoma in situ).
6. Der Patient hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. unkontrollierte oder eine dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association, unkontrollierte Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Anamnese, instabile Angina pectoris oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, unkontrollierte Hypertonie oder klinisch signifikante Arrhythmien). nicht medikamentös bekämpft).
7. QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) > 480 ms beim Screening.
8. Der Patient hat eine unkontrollierte, klinisch signifikante Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie), die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten während der Studie einem erheblichen Risiko für Lungenkomplikationen aussetzen würde.
9. Der Patient hat Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, die bei der Bildgebung symptomatisch und fortschreitend sind. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) in der Vorgeschichte müssen eine angemessene Behandlung erhalten haben. Eine Bildgebung des Zentralnervensystems ist vor Studieneintritt nicht erforderlich, es sei denn, es besteht eine Vorgeschichte einer ZNS-Beteiligung oder ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung. Die Bildgebung von Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen sollte mit einer früheren Bildgebung verglichen werden, um das Fortschreiten der Krankheit zu erkennen.
10. Der Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine nicht infektiöse Pneumonitis ≥ 3. Grades, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) oder Behandlung mit Arzneimitteln (z. B. Neomercazol, Carbimazol), die dazu dienen, die Bildung von Schilddrüsenhormonen durch eine Schilddrüsenüberfunktion zu verringern (z. B. bei Graves '-Krankheit) wird nicht als Form der systemischen Behandlung einer Autoimmunerkrankung angesehen.
11. Der Patient hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie mit einer Prednison-Äquivalentdosis von > 10 mg täglich für mindestens 1 Woche oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1).
12. Der Patient hat eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektion, vermutete oder aktive SARS-CoV-2 (COVID-19)-Infektion, disseminierte intravaskuläre Gerinnung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
13. Der Patient hat einen bekannten positiven Status für das humane Immunschwächevirus, aktive oder chronische Hepatitis B oder Hepatitis C. Ein Screening ist nicht erforderlich.
14. Der Patient hat einen medizinischen Zustand, der ihn nach Ansicht des Prüfarztes einem unannehmbar hohen Toxizitätsrisiko aussetzt.
15. Jegliche Dysphagie, Odynophagie, ösophageale Dysmotilität oder Striktur, bekanntes GI-Malabsorptionssyndrom oder hartnäckiger Durchfall, die die Resorption des oral verabreichten Studienmedikaments signifikant verändern können.
16. Patienten mit symptomatischer orthostatischer Hypotonie in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme. Orthostatische Hypotonie ist definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks (BD) von ≥ 20 mmHg oder des diastolischen BD von ≥ 10 mmHg bei Einnahme einer aufrechten Körperhaltung.