Identifikace nových terapeutických cílů pro léčbu lupusu (ELUDIAL)

Lupus je autoimunitní onemocnění postihující především mladé ženy (9/1). Lupusová nefritida (LN) se vyskytuje u 30 % pacientů a je spojena s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) v 17 až 25 % případů po 10 letech. Celkově se u téměř 7 % pacientů s lupusem vyvine ESRD v důsledku LN. Historicky bylo 5leté přežití po LN pod 20 %. V současné době trpí 45 % pacientů mnohočetnými relapsy, které jsou spojeny se středním rizikem ESRD. Když nastane ESRD, aktivita lupusu postupně klesá, aby dosáhla stabilního vyhynulého stavu. V této fázi je možné vysadit všechny léky na kontrolu lupusu, aniž by došlo k vzplanutí lupusové aktivity. Vymření lupusu po ESRD odpovídá stavu úplné remise. Získání takového výsledku před ESRD by zabránilo poškození aktivního lupusu na několika orgánech a vedlejším účinkům imunosupresivní terapie. Pochopení mechanismů odpovědných za vymírání lupusu po ESRD je inovativní přístup k dešifrování patofyziologie lupusu.

Cílem této studie je identifikovat mechanismy odpovědné za zánik lupusu u ESRD (kandidátské dráhy) a navrhnout nové terapeutické možnosti zaměřené na tyto kandidáty.

Existuje důležitá potřeba inovace léčby systémového lupusu a LN. Na základě známé patofyziologie onemocnění bylo v poslední době vyvinuto velké množství bioterapií. Navzdory významnému úsilí lékařské komunity, mnoha výzkumných skupin a farmaceutických společností, randomizované klinické studie (RCT) nedokázaly ověřit inovativní léčebné strategie po několik desetiletí. Tento projekt navrhuje identifikaci nových léčebných řešení prostřednictvím průzkumů v oblasti bez předchozího zkoumání za tímto účelem.

K pochopení patofyziologie lupusu je nutná podrobná znalost vymírání lupusu. Tato studie podrobně popíše časový rámec a faktory spojené s vyhynutím lupusu po ESRD. Kromě toho byla předchozí šetření prováděna odděleně v různých projektech a poskytovala především popisné výsledky. Poté bude vytvořena globální a integrační strategie výzkumu ve snaze pojmout toto téma co nejširší a maximalizovat příležitosti k dosažení úspěšného výsledku. Projekt bude zkoumat konkrétní hypotézy, které byly vyvinuty ze zkušeností výzkumníků a na základě odborných znalostí konsorcia, a to jak u lupusu a imunitní dysfunkce, tak u ESRD a uremických toxinů. Přidání přístupu „bez a priori“ prostřednictvím systematického screeningu genové exprese spojené s vyhynutím lupusu při hemodialýze umožní výzkumníkům navrhnout velký panel potenciálních kandidátů k dalšímu zkoumání. Celkově je identifikace příčin odpovědných za vyhynutí lupusu po ESRD inovativním přístupem k objevování nových terapeutických cílů. Vyšetřovatelé předpokládají, že napodobování zániku LN v důsledku ESRD poskytuje jedinečnou příležitost navrhnout nové strategie pro léčbu aktivního lupusu a LN před ESRD. Mechanismy odpovědné za zánik lupusu nejsou známy. Vymírání lupusu závisí na délce trvání ESRD. Nahromadění několika toxinů, které by ledviny normálně vyloučily močí, je charakteristickým znakem ESRD. Takové toxiny se nazývají „uremické toxiny“, protože se hromadí během „uremie“ (ESRD). Ovlivňují biologické systémy, jako je plodnost a imunita, které oba úzce souvisejí s patofyziologií lupusu.

Vyšetřovatelé předpokládají, že studium vymírání lupusu po ESRD poskytne nové terapeutické cíle pro vyhynutí lupusu před ESRD. Za tímto účelem navrhují prozkoumat několik nevýlučných hypotéz založených na předchozích zjištěních: hypotézu sexuální dysfunkce a hypotézu dysfunkce imunitních buněk souvisejících s ESRD. Paralelně budou provádět otevřený screening nových mechanismů, které jsou základem vymírání lupusu, prostřednictvím charakterizace profilu diferenciální genové exprese spojené s vymíráním lupusu u pacientů na chronické hemodialýze, porovnávající genovou expresi dialyzovaných pacientů s vyhaslým lupusem oproti pacientům se stále aktivním lupusem. v době studia.

Nejprve navrhují srovnání aktivního a vyhaslého lupusu u pacientů s ESRD. Pacienti s lupusem na chronické hemodialýze v Ile-de-France (n=75) budou vybráni pro biologické a klinické srovnání mezi pacienty s přetrvávající lupusovou aktivitou a pacienty s vyhaslým lupusem. Tito dialyzovaní pacienti byli identifikováni z národního registru REIN, který prospektivně shromažďuje údaje o všech incidentech pacientů podstupujících renální substituční terapii (dialýza nebo transplantace ledviny). Specifické povolení bylo získáno od vědecké rady registru REIN při Biomedicínské agentuře). Navíc pacienti s aktivním lupusem před léčbou a bez ESRD budou sloužit jako "pozitivní kontrolní" skupina (n=45) pro markery buněčné aktivace a krevní transkriptomický profil během lupusové nefritidy.