Identifizierung neuer therapeutischer Ziele für die Behandlung von Lupus (ELUDIAL)

Lupus ist eine Autoimmunerkrankung, die hauptsächlich junge Frauen betrifft (9/1). Lupusnephritis (LN) tritt bei 30 % der Patienten auf und ist in 17 bis 25 % der Fälle nach 10 Jahren mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) assoziiert. Insgesamt entwickeln fast 7 % der Lupuspatienten ESRD aufgrund von LN. Historisch gesehen lag das 5-Jahres-Überleben nach LN unter 20 %. Heutzutage leiden 45 % der Patienten an mehreren Schüben, die mit einem mittleren ESRD-Risiko verbunden sind. Wenn ESRD auftritt, nimmt die Lupus-Aktivität allmählich ab, um einen stabilen Extinktionszustand zu erreichen. In diesem Stadium ist es möglich, alle Medikamente zur Kontrolle von Lupus abzusetzen, ohne dass die Lupus-Aktivität wieder aufflammt. Das Aussterben von Lupus nach ESRD entspricht einem Zustand vollständiger Remission. Das Erhalten eines solchen Ergebnisses vor ESRD würde die Schäden von aktivem Lupus an mehreren Organen und Nebenwirkungen einer immunsuppressiven Therapie verhindern. Das Verständnis der Mechanismen, die für das Aussterben von Lupus nach ESRD verantwortlich sind, ist ein innovativer Ansatz zur Entschlüsselung der Lupus-Pathophysiologie.

Das Ziel dieser Studie ist es, die Mechanismen zu identifizieren, die für das Aussterben von Lupus bei ESRD (Kandidatenwege) verantwortlich sind, und neue therapeutische Optionen vorzuschlagen, die auf diese Kandidaten abzielen.

Es besteht ein großer Bedarf an Behandlungsinnovationen für systemischen Lupus und LN. Auf der Grundlage der bekannten Pathophysiologie der Krankheit wurde in letzter Zeit eine große Anzahl von Biotherapien entwickelt. Trotz großer Bemühungen seitens der medizinischen Fachwelt, vieler Forschungsgruppen und pharmazeutischer Unternehmen gelang es randomisierten klinischen Studien (RCT) mehrere Jahrzehnte lang nicht, innovative Behandlungsstrategien zu validieren. Dieses Projekt schlägt die Identifizierung neuer Behandlungslösungen durch Erkundungen in einem Gebiet vor, das frei von früheren Untersuchungen zu diesem Zweck ist.

Um seine Pathophysiologie zu verstehen, ist eine detaillierte Kenntnis der Lupus-Extinktion erforderlich. Diese Studie wird den Zeitrahmen und die Faktoren, die mit dem Aussterben von Lupus nach ESRD verbunden sind, detailliert beschreiben. Darüber hinaus wurden frühere Untersuchungen in verschiedenen Projekten separat durchgeführt und lieferten hauptsächlich deskriptive Ergebnisse. Dann wird eine globale und integrative Forschungsstrategie entwickelt, um das Thema so breit wie möglich zu erfassen und die Möglichkeiten für erfolgreiche Ergebnisse zu maximieren. Das Projekt wird spezifische Hypothesen untersuchen, die aus der Erfahrung der Forscher und basierend auf der Expertise des Konsortiums entwickelt wurden, sowohl bei Lupus und Immundysfunktion als auch bei ESRD und urämischen Toxinen. Die Hinzufügung eines "ohne a priori"-Ansatzes durch ein systematisches Screening der Genexpression, die mit dem Aussterben von Lupus bei der Hämodialyse verbunden ist, wird es den Forschern ermöglichen, eine große Gruppe potenzieller Kandidaten für weitere Untersuchungen vorzuschlagen. Insgesamt ist die Identifizierung der Ursachen, die für das Aussterben von Lupus nach ESRD verantwortlich sind, ein innovativer Ansatz, um neue therapeutische Ziele zu entdecken. Die Forscher gehen davon aus, dass die Nachahmung der LN-Extinktion aufgrund von ESRD eine einzigartige Gelegenheit bietet, neue Strategien zur Behandlung von aktivem Lupus und LN vor ESRD vorzuschlagen. Die Mechanismen, die für das Aussterben von Lupus verantwortlich sind, sind unbekannt. Das Aussterben von Lupus hängt von der Dauer der ESRD ab. Die Ansammlung mehrerer Toxine, die die Nieren normalerweise mit dem Urin ausscheiden würden, ist ein Kennzeichen von ESRD. Solche Toxine werden "urämische Toxine" genannt, da sie sich während der "Urämie" (ESRD) anreichern. Sie beeinflussen biologische Systeme wie Fruchtbarkeit und Immunität, die beide eng mit der Lupus-Pathophysiologie zusammenhängen.

Die Forscher gehen davon aus, dass die Untersuchung des Aussterbens von Lupus nach ESRD neue therapeutische Angriffspunkte für ausgestorbenen Lupus vor ESRD liefern wird. Zu diesem Zweck schlagen sie vor, mehrere nicht ausschließliche Hypothesen auf der Grundlage früherer Erkenntnisse zu untersuchen: die Hypothese der sexuellen Dysfunktion und die Hypothese der ESRD-assoziierten Immunzellen-Dysfunktion. Parallel dazu werden sie ein offenes Screening neuer Mechanismen durchführen, die dem Aussterben von Lupus zugrunde liegen, indem sie das unterschiedliche Genexpressionsprofil im Zusammenhang mit dem Aussterben von Lupus bei Patienten unter chronischer Hämodialyse charakterisieren und die Genexpression von Dialysepatienten mit ausgestorbenem Lupus mit Patienten mit noch aktivem Lupus vergleichen zum Zeitpunkt des Studiums.

Sie schlagen zunächst einen Vergleich von aktivem und ausgestorbenem Lupus bei Patienten mit ESRD vor. Lupus-Patienten mit chronischer Hämodialyse in Ile-de-France (n=75) werden für den biologischen und klinischen Vergleich zwischen Patienten mit persistierender Lupus-Aktivität und Patienten mit ausgestorbenem Lupus rekrutiert. Diese Dialysepatienten wurden aus dem nationalen REIN-Register identifiziert, das prospektiv Daten für alle Patienten sammelt, die sich einer Nierenersatztherapie (Dialyse oder Nierentransplantation) unterziehen. Eine spezielle Genehmigung wurde vom Scientific Board des REIN-Registers bei der Agency of Biomedicine eingeholt). Darüber hinaus dienen Patienten mit aktivem Lupus vor der Behandlung und ohne ESRD als „positive Kontrollgruppe“ (n = 45) für Marker der zellulären Aktivierung und des transkriptomischen Blutprofils während Lupusnephritis.