Identyfikacja nowych celów terapeutycznych dla leczenia tocznia (ELUDIAL)

Toczeń jest chorobą autoimmunologiczną dotykającą głównie młode kobiety (9/1). Toczniowe zapalenie nerek (LN) występuje u 30% pacjentów i jest związane ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) w 17 do 25% przypadków po 10 latach. Ogólnie rzecz biorąc, prawie 7% pacjentów z toczniem rozwinie ESRD z powodu LN. Historycznie rzecz biorąc, 5-letnie przeżycie po LN wynosiło poniżej 20%. Obecnie 45% pacjentów cierpi na wielokrotne nawroty, które są związane z pośrednim ryzykiem ESRD. Kiedy pojawia się ESRD, aktywność tocznia stopniowo maleje, aż do osiągnięcia stabilnego stanu wymarcia. Na tym etapie możliwe jest zatrzymanie wszystkich leków w celu kontrolowania tocznia, bez jakiegokolwiek zaostrzenia aktywności tocznia. Wygaśnięcie tocznia po ESRD odpowiada stanowi całkowitej remisji. Uzyskanie takiego wyniku przed ESRD zapobiegłoby uszkodzeniom tocznia aktywnego kilku narządów i skutkom ubocznym terapii immunosupresyjnej. Zrozumienie mechanizmów odpowiedzialnych za wyginięcie tocznia po ESRD jest innowacyjnym podejściem do rozszyfrowania patofizjologii tocznia.

Celem tych studiów jest zidentyfikowanie mechanizmów odpowiedzialnych za wyginięcie tocznia w ESRD (ścieżki kandydujące) i zaproponowanie nowych opcji terapeutycznych ukierunkowanych na tych kandydatów.

Istnieje ważna potrzeba innowacji w leczeniu tocznia układowego i LN. W ostatnim czasie opracowano wiele bioterapii opartych na znanej patofizjologii choroby. Pomimo ważnych wysiłków podejmowanych przez społeczność medyczną, wiele grup badawczych i firmy farmaceutyczne, randomizowane badania kliniczne (RCT) przez kilka dziesięcioleci nie potwierdzały innowacyjnych strategii leczenia. Projekt ten proponuje identyfikację nowych rozwiązań w zakresie leczenia poprzez eksploracje w dziedzinie wolnej od wcześniejszych badań w tym celu.

Aby zrozumieć jego patofizjologię, wymagana jest szczegółowa wiedza na temat wymierania tocznia. To badanie wyszczególni ramy czasowe i czynniki związane z wyginięciem tocznia po ESRD. Ponadto poprzednie badania były prowadzone oddzielnie w różnych projektach i dostarczały głównie wyników opisowych. Następnie zostanie zbudowana globalna i integracyjna strategia badań, mająca na celu jak najszersze objęcie tematu i maksymalizację szans na uzyskanie pomyślnego wyniku. W ramach projektu zbadane zostaną konkretne hipotezy, które zostały opracowane na podstawie doświadczenia badaczy i wiedzy konsorcjum, zarówno w toczniu i dysfunkcjach układu odpornościowego, jak iw ESRD i toksynach mocznicowych. Dodanie podejścia "bez a priori" przez systematyczne badanie przesiewowe ekspresji genów związanych z wyginięciem tocznia w hemodializie pozwoli badaczom zaproponować duży panel potencjalnych kandydatów do dalszych badań. Ogólnie rzecz biorąc, identyfikacja przyczyn odpowiedzialnych za wyginięcie tocznia po ESRD jest innowacyjnym podejściem do odkrywania nowych celów terapeutycznych. Badacze stawiają hipotezę, że naśladowanie wymierania LN z powodu ESRD zapewnia wyjątkową okazję do zaproponowania nowych strategii leczenia aktywnego tocznia i LN przed ESRD. Mechanizmy odpowiedzialne za wyginięcie tocznia są nieznane. Wygaśnięcie tocznia zależy od czasu trwania ESRD. Nagromadzenie kilku toksyn, które nerki normalnie eliminowałyby z moczem, jest cechą charakterystyczną ESRD. Takie toksyny nazywane są „toksynami mocznicowymi”, ponieważ gromadzą się podczas „mocznicy” (ESRD). Wpływają na systemy biologiczne, takie jak płodność i odporność, które są ściśle związane z patofizjologią tocznia.

Badacze wysuwają hipotezę, że badanie wymierania tocznia po ESRD zapewni nowe cele terapeutyczne dla wymarłego tocznia przed ESRD. W tym celu proponują zbadanie kilku niewyłącznych hipotez opartych na wcześniejszych ustaleniach: hipotezę dysfunkcji seksualnych i hipotezę dysfunkcji komórek odpornościowych związanych z ESRD. Równolegle przeprowadzą otwarte badanie przesiewowe nowych mechanizmów leżących u podstaw wygaśnięcia tocznia poprzez scharakteryzowanie zróżnicowanego profilu ekspresji genów związanego z wyginięciem tocznia u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie, porównując ekspresję genów pacjentów dializowanych z wymarłym toczniem w porównaniu z pacjentami z wciąż aktywnym toczniem w czasie studiów.

Najpierw proponują porównanie czynnego i wymarłego tocznia u pacjentów z ESRD. Pacjenci tocznia poddawani przewlekłej hemodializie w Ile-de-France (n=75) będą rekrutowani do biologicznego i klinicznego porównania pomiędzy pacjentami z uporczywą aktywnością tocznia a tymi z wymarłym toczniem. Pacjenci dializowani zostali zidentyfikowani w krajowym rejestrze REIN, który prospektywnie gromadzi dane dotyczące wszystkich pacjentów poddanych terapii nerkozastępczej (dializa lub przeszczep nerki). Specjalną autoryzację uzyskano od Rady Naukowej Rejestru REIN przy Agencji Biomedycyny). Dodatkowo, pacjenci z aktywnym toczniem przed leczeniem i bez ESRD będą służyć jako grupa „kontroli pozytywnej” (n=45) dla markerów aktywacji komórkowej i profilu transkryptomicznego krwi podczas toczniowego zapalenia nerek.