Studie fáze I niraparibu podávaného současně s pooperační RT u pacientek s trojnásobně negativním karcinomem prsu (UNITY)

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
• Nemetastázující, histologicky nebo cytologicky potvrzená TNBC (definovaná jako ER <1 %, PR <1 %, her-2-neu 0-1+ pomocí IHC nebo FISH-negativní nebo podle uvážení MD).
• Definitivní chirurgická léčba s prs šetřící operací nebo mastektomií a zhodnocením axilárních lymfatických uzlin.
• Plány příjmu pooperační radiační terapie na prsní/hrudní stěnu +/- regionální uzliny
• Reziduální invazivní onemocnění po NAC (jakékoli velikosti) nebo alespoň 1,0 cm u pacientů, kteří nedostávají NAC a nejprve podstoupí operaci.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1.
• Ochota vysadit jakákoli cytotoxická chemoterapeutika, imunoterapii a biologickou léčbu alespoň 2 týdny před zahájením RT.

• Přiměřená funkce orgánů (zhodnocena do 30 dnů před zahájením protokolární léčby, pokud není uvedeno jinak) takto:

  • Hematologie
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3
  • Počet krevních destiček ≥100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Funkce ledvin
  • Kreatininové sérum ≤ 1,5 mg/dl nebo
  • Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min
  • Funkce jater
  • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULNb
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN
  • ULN = horní normální mez normálního rozmezí instituce
  • Pokud je vypočtená clearance kreatininu < 45 ml/min, může být proveden 24hodinový sběr moči pro clearance kreatininu
  • Subjekty s prokázanou Gilbertovou chorobou mohou mít bilirubin až 2,5 mg/dl
• Účastnice mají negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před studovanou léčbou, pokud je žena v plodném věku a souhlasí s tím, že se zdrží činností, které by mohly vést k těhotenství, od screeningu do 180 dnů po poslední dávce studované léčby, nebo nemá potenciál nést děti.

• Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

  --≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok

  • Pacientky, které měly amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyšetření hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
  • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného výkonu, jinak musí být pacient ochoten používat 2 adekvátní bariérové ​​metody po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 180 dní po poslední dávce studijní léčby. Seznam přijatelných metod antikoncepce naleznete v části 5.6.4.5. Informace musí být správně zachyceny ve zdrojových dokumentech webu. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
• Mužský účastník souhlasí s tím, že bude používat adekvátní metodu antikoncepce (viz část 5.6.4.5), kde je uveden seznam přijatelných metod antikoncepce, počínaje první dávkou studijní léčby až po 90 dní po poslední dávce studijní léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
• Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie nebo 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Účastník užívající kortikosteroidy může pokračovat, pokud je jejich dávka stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
• Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Schopnost polykat (celé) a uchovávat perorální léky.
• Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu a schopnost subjektu splnit požadavky studie.

• Pouze dávková kohorta 2:

  • Skutečná tělesná hmotnost ≥77 kg A
  • Počet krevních destiček ≥150 000 µl

Kritéria vyloučení:

• Hrubý reziduální nádor nebo pozitivní okraje po chirurgickém zákroku, který není vyříznut (s výjimkou pozitivních okrajů na hrudní stěně nebo kůži, kde nelze odstranit žádnou další prsní tkáň).
• pT1aN0 nebo pT1bN0 (velikost primárního tumoru <1,0 cm) trojnásobně negativní pacientky s karcinomem prsu, které podstoupily neoadjuvantní chemoterapii a podstoupily operaci následovanou +/- adjuvantní chemoterapií.
• Příjem inhibitoru PARP kdykoli před zařazením do studie.
• Těhotné nebo očekávané početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 180 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Předchozí radiační terapie ipsilaterálního prsu a/nebo regionálních uzlin není povolena (předchozí RT na jiných místech, která byla dokončena ≥ 1 týden před 1. dnem protokolární terapie, nebo pokud předchozí RT zahrnovala > 20 % kostní dřeně, byla dokončena ≥ 2 týdny před 1. dnem protokolární terapie).
• Velký chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením protokolární terapie a účastník se musí zotavit z jakýchkoliv následků chirurgického zákroku.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako niraparib nebo jeho složkám nebo pomocným látkám.
• Souběžná antineoplastická léčba není během protokolární léčby povolena a měla by být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením protokolární léčby s vymizením souvisejících akutních toxicit. Bisfosfonáty jsou povoleny bez omezení i během protokolární léčby.
• Významná komorbidita: Pacienti s klinicky významným a nekontrolovaným závažným onemocněním nebo poruchou, která by mohla zhoršit potenciální toxicitu, zmást hodnocení bezpečnosti, vyžadovat léčbu vyloučenou z léčby nebo omezit compliance studie.
• Léčba hodnocenou terapií během ≤ 4 týdnů nebo v časovém intervalu kratším než alespoň pět poločasů hodnocené látky, podle toho, co je kratší, před zahájením protokolární terapie. Pacienti nesmí být současně zařazeni do žádné intervenční klinické studie.
• Nevyřešená toxicita od jiných látek. Pacienti s nevyřešenou toxicitou CTCAE v5 stupně 2 nebo vyšší, s výjimkou alopecie a anémie, z předchozího podávání jiného hodnoceného léku a/nebo protinádorové léčby, nejsou vhodní.
• Známá anémie 3. nebo 4. stupně, neutropenie nebo trombocytopenie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s poslední chemoterapií.
• Účastník nesměl dostat transfuzi (krevní destičky nebo červené krvinky) ≤ 4 týdny před zahájením protokolární terapie.
• Účastník nesmí dostávat faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
• Předchozí malignita do 5 let od zápisu do studia.
• Sklerodermie a systémový lupus erytematóza.
• Známé zárodečné mutace p53.
• Známá anamnéza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).
• Známé symptomatické mozkové nebo leptomeningeální metastázy.

• Pouze dávková kohorta 2:

  • Skutečná tělesná hmotnost < 77 kg NEBO
  • Počet krevních destiček < 150 000 µl