Badanie fazy I niraparybu podawanego jednocześnie z pooperacyjną radioterapią u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi (UNITY)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety, ≥ 18 lat.
• TNBC bez przerzutów, potwierdzony histologicznie lub cytologicznie (zdefiniowany jako ER <1%, PR <1%, her-2-neu 0-1+ według IHC lub FISH-ujemny lub według uznania MD).
• Ostateczne leczenie chirurgiczne z operacją oszczędzającą pierś lub mastektomią i oceną węzłów chłonnych pachowych.
• Plany przyjęcia radioterapii pooperacyjnej na pierś/ścianę klatki piersiowej +/- węzły regionalne
• Resztkowa choroba inwazyjna po NAC (dowolny rozmiar) lub co najmniej 1,0 cm u pacjentów, którzy nie otrzymują NAC i przechodzą najpierw operację.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1.
• Gotowość do odstawienia cytotoksycznych środków chemioterapeutycznych, immunoterapii i terapii biologicznej co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem RT.

• Odpowiednia czynność narządów (oceniana w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem, o ile nie wskazano inaczej) w następujący sposób:

  • Hematologia
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
  • Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  • Czynność nerek
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 mg/dL lub
  • Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min
  • Czynność wątroby
  • Bilirubina ≤ 1,5 mg/dl
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGNb
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN
  • ULN = górna granica normy instytucji
  • Jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi < 45 ml/min, można wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny
  • Osoby z udokumentowaną chorobą Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny do 2,5 mg/dl
• uczestniczki mają ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, jeśli kobieta jest w stanie zajść w ciążę i zgadzają się powstrzymać od czynności, które mogą skutkować ciążą od badania przesiewowego przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku, lub nie jest w stanie zajść w ciążę.

• Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

  --≥45 lat i nie miała miesiączki przez >1 rok

  • Pacjentki, które nie miesiączkowały przez <2 lata i nie miały w wywiadzie histerektomii ani wycięcia jajników, muszą mieć wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym w ocenie przesiewowej
  • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznego zabiegu, w przeciwnym razie pacjentka musi wyrazić wolę stosowania 2 odpowiednich metod barierowych przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Patrz Sekcja 5.6.4.5, aby zapoznać się z listą dopuszczalnych metod kontroli urodzeń. Informacje muszą być odpowiednio uchwycone w dokumentach źródłowych witryny. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
• Uczestnik płci męskiej zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (patrz sekcja 5.6.4.5, aby zapoznać się z listą dopuszczalnych metod kontroli urodzeń) począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik otrzymujący kortykosteroidy może kontynuować, dopóki ich dawka jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zdolność do połykania (całości) i zatrzymywania leków doustnych.
• Pisemna świadoma zgoda uzyskana od uczestnika i zdolność podmiotu do spełnienia wymagań badania.

• Tylko kohorta dawki 2:

  • Rzeczywista masa ciała ≥77 kg ORAZ
  • Liczba płytek krwi ≥150 000 µl

Kryteria wyłączenia:

• Duży resztkowy guz lub dodatnie marginesy po operacji, która nie została usunięta (z wyłączeniem dodatnich marginesów na ścianie klatki piersiowej lub skórze, z których nie można usunąć dodatkowej tkanki piersi).
• pT1aN0 lub pT1bN0 (wielkość pierwotnego guza <1,0 cm) potrójnie ujemnych pacjentów z rakiem piersi, którzy przechodzą chemioterapię neoadjuwantową i otrzymują operację, po której następuje +/- chemioterapia adjuwantowa.
• Otrzymanie inhibitora PARP w dowolnym momencie przed włączeniem do badania.
• Ciąża lub spodziewa się poczęcia w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Wcześniejsza radioterapia piersi po tej samej stronie i/lub regionalnych węzłów chłonnych jest niedozwolona (wcześniejsza RT w innych miejscach, która została zakończona ≥ 1 tydzień przed 1. dniem protokołu terapii lub jeśli wcześniejsza RT obejmowała >20% szpiku kostnego została zakończona ≥ 2 tygodnie przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem, jest dozwolona).
• Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, a uczestnik musi być wyleczony po wszelkich skutkach zabiegu chirurgicznego.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niraparybu lub jego składników lub substancji pomocniczych.
• Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe nie jest dozwolone podczas leczenia protokołowego i powinno być zakończone co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia protokołowego, z ustąpieniem związanych z nim ostrych toksyczności. Bisfosfoniany są dozwolone bez ograniczeń nawet podczas leczenia protokołem.
• Znacząca choroba współistniejąca: pacjenci z klinicznie istotną i niekontrolowaną poważną chorobą lub zaburzeniem, które mogą zaostrzyć potencjalną toksyczność, zakłócić ocenę bezpieczeństwa, wymagać wykluczenia leczenia w celu leczenia lub ograniczyć zgodność badania.
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu ≤ 4 tygodni lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej pięć okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Pacjenci nie mogą być jednocześnie włączani do żadnego interwencyjnego badania klinicznego.
• Nierozwiązana toksyczność innych czynników. Pacjenci z nierozstrzygniętą toksycznością CTCAE v5 stopnia 2 lub wyższym, z wyjątkiem łysienia i niedokrwistości, wynikającą z wcześniejszego podania innego badanego leku i/lub leczenia przeciwnowotworowego, nie kwalifikują się.
• Znana niedokrwistość, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. utrzymująca się > 4 tygodni i związana z ostatnią chemioterapią.
• Uczestnik nie mógł otrzymać transfuzji (płytek krwi lub czerwonych krwinek) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Uczestnik nie może otrzymywać czynników stymulujących wzrost kolonii (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowana erytropoetyna) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat od włączenia do badania.
• Twardzina skóry i toczeń rumieniowaty układowy.
• Znane mutacje linii zarodkowej p53.
• Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
• Znane objawowe przerzuty do mózgu lub opon mózgowych.

• Tylko kohorta dawki 2:

  • Rzeczywista masa ciała < 77 kg LUB
  • Liczba płytek krwi < 150 000 µl