Eine Phase-I-Studie zu Niraparib, die gleichzeitig mit postoperativer RT bei dreifach negativen Brustkrebspatientinnen verabreicht wurde (UNITY)

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen, ≥ 18 Jahre alt.
• Nicht-metastasiertes, histologisch oder zytologisch bestätigtes TNBC (definiert als ER < 1 %, PR < 1 %, her-2-neu 0-1+ durch IHC oder FISH-negativ oder nach MD-Ermessen).
• Definitive operative Behandlung mit brusterhaltender Operation oder Mastektomie und axillärer Lymphknotenbeurteilung.
• Pläne für den Erhalt einer postoperativen Strahlentherapie an der Brust/Brustwand +/- regionalen Knoten
• Residuale invasive Erkrankung nach NAC (jede Größe) oder mindestens 1,0 cm bei Patienten, die keine NAC erhalten und sich zuerst einer Operation unterziehen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.
• Bereitschaft, alle zytotoxischen Chemotherapeutika, Immuntherapie und biologische Therapie mindestens 2 Wochen vor Beginn der RT abzusetzen.

• Angemessene Organfunktion (bewertet innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Protokollbehandlung, sofern nicht anders angegeben) wie folgt:

  • Hämatologie
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • Nierenfunktion
  • Kreatininserum ≤ 1,5 mg/dL oder
  • Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/Min
  • Leberfunktion
  • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULNb
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
  • ULN = Obere Normalgrenze des Normalbereichs der Institution
  • Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance < 45 ml/min beträgt, kann eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance durchgeführt werden
  • Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit können Bilirubinwerte von bis zu 2,5 mg/dL aufweisen
• Weibliche Teilnehmer haben innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest, wenn eine Frau gebärfähig ist, und erklären sich damit einverstanden, von Aktivitäten abzusehen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, oder nicht gebärfähig ist.

• Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

  --≥45 Jahre alt und hat seit >1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt

  • Patientinnen, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Bewertung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen
  • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch, bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung 2 angemessene Barrieremethoden anzuwenden. Siehe Abschnitt 5.6.4.5 für eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Website angemessen erfasst werden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
• Der männliche Teilnehmer stimmt zu, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 5.6.4.5 für eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden), beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
• Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie oder 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, können fortfahren, solange ihre Dosis für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie stabil ist.
• Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken (ganz) und zu behalten.
• Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden und Fähigkeit des Probanden, die Anforderungen der Studie zu erfüllen.

• Dosis nur Kohorte 2:

  • Tatsächliches Körpergewicht ≥77kg UND
  • Thrombozytenzahl ≥150.000 µl

Ausschlusskriterien:

• Grosser Resttumor oder positive Ränder nach einer Operation, die nicht entfernt wurden (ausgenommen positive Ränder an der Brustwand oder Haut, wo kein zusätzliches Brustgewebe entfernt werden kann).
• pT1aN0 oder pT1bN0 (Primärtumorgröße < 1,0 cm) dreifach negative Brustkrebspatientinnen, die sich einer neoadjuvanten Chemotherapie unterziehen und eine Operation gefolgt von +/- adjuvanter Chemotherapie erhalten.
• Erhalt des PARP-Inhibitors zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Studieneinschreibung.
• Schwanger oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Eine Strahlentherapie in der Vorgeschichte der ipsilateralen Brust und/oder regionaler Lymphknoten ist nicht zulässig (vor RT an anderen Stellen, die ≥ 1 Woche vor Tag 1 der Protokolltherapie abgeschlossen wurde, oder wenn die vorherige RT > 20 % des Knochenmarks umfasste). ≥ 2 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie abgeschlossen wurde, ist zulässig).
• Größere Operation ≤ 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie und der Teilnehmer muss sich von allen chirurgischen Auswirkungen erholt haben.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Niraparib oder seine Bestandteile oder Hilfsstoffe zurückzuführen sind.
• Eine begleitende antineoplastische Behandlung ist während der Protokollbehandlung nicht zulässig und sollte mindestens 2 Wochen vor Beginn der Protokollbehandlung abgeschlossen sein, um die damit verbundenen akuten Toxizitäten zu beseitigen. Bisphosphonate sind auch während der Protokollbehandlung uneingeschränkt erlaubt.
• Signifikante Komorbidität: Patienten mit klinisch signifikanter und unkontrollierter schwerer Erkrankung oder Störung, die potenzielle Toxizitäten verschlimmern, Sicherheitsbewertungen verfälschen, eine ausgeschlossene Therapie für das Management erfordern oder die Studiencompliance einschränken könnten.
• Behandlung mit der Prüftherapie innerhalb von ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Protokolltherapie. Patienten dürfen nicht gleichzeitig in eine interventionelle klinische Studie aufgenommen werden.
• Ungelöste Toxizität von anderen Mitteln. Patienten mit ungelöster CTCAE v5-Toxizität Grad 2 oder höher, mit Ausnahme von Alopezie und Anämie, nach vorheriger Verabreichung eines anderen Prüfpräparats und/oder einer Krebsbehandlung sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Chemotherapie in Zusammenhang stand.
• Der Teilnehmer darf keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
• Der Teilnehmer darf keine koloniestimulierenden Faktoren erhalten haben (z. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie.
• Frühere bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschreibung.
• Sklerodermie und systemischer Lupus erythematodes.
• Bekannte p53-Keimbahnmutationen.
• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).
• Bekannte symptomatische Hirn- oder leptomeningeale Metastasen.

• Dosis nur Kohorte 2:

  • Tatsächliches Körpergewicht < 77 kg ODER
  • Thrombozytenzahl < 150.000 µl