Et fase I-studie af Niraparib administreret samtidig med postoperativ RT hos tredobbelt negative brystkræftpatienter (UNITY)

Inklusionskriterier:

• Mænd eller kvinder, ≥ 18 år.
• Ikke-metastatisk, histologisk eller cytologisk bekræftet TNBC (defineret som ER <1%, PR <1%, her-2-neu 0-1+ af IHC eller FISH-negativ eller efter MDs skøn).
• Definitiv kirurgisk behandling med brystbevarende kirurgi eller mastektomi og aksillær lymfeknudevurdering.
• Planer for modtagelse af postoperativ strålebehandling til bryst/brystvæg +/- regionale knuder
• Resterende invasiv sygdom efter NAC (enhver størrelse), eller mindst 1,0 cm hos patienter, der ikke får NAC og først opereres.
• ECOG-ydelsesstatus ≤ 1.
• Vilje til at seponere enhver cytotoksisk kemoterapeutika, immunterapi og biologisk behandling mindst 2 uger før start af RT.

• Tilstrækkelig organfunktion (vurderet inden for 30 dage før påbegyndelse af protokolbehandling, medmindre andet er angivet) som følger:

  • Hæmatologi
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm3
  • Blodpladeantal ≥100.000/mm3
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  • Nyrefunktion
  • Kreatininserum ≤ 1,5 mg/dL eller
  • Kreatininclearance ≥ 45 ml/min
  • Leverfunktion
  • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULNb
  • Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
  • ULN = øvre normalgrænse for institutionens normalområde
  • Hvis den beregnede kreatininclearance er < 45 ml/min, kan der udføres en 24-timers urinopsamling for kreatininclearance
  • Personer med dokumenteret Gilberts sygdom kan have bilirubin på op til 2,5 mg/dL
• Kvindelige deltagere har en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før undersøgelsesbehandlingen, hvis en kvinde har den fødedygtige alder, og indvilliger i at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet fra screening gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. eller er af ikke-fertil alder.

• Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

  --≥45 år og har ikke haft menstruation i >1 år

  • Patienter, der har været amenorré i <2 år uden en anamnese med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med lægejournaler over selve proceduren, ellers skal patienten være villig til at bruge 2 passende barrieremetoder gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se afsnit 5.6.4.5 for en liste over acceptable præventionsmetoder. Oplysningerne skal fanges på passende vis i webstedets kildedokumenter. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
• Mandlig deltager indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode (se afsnit 5.6.4.5) for en liste over acceptable præventionsmetoder) begyndende med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
• Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltager, der får kortikosteroider, kan fortsætte, så længe deres dosis er stabil i mindst 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at sluge (hele) og beholde oral medicin.
• Skriftligt informeret samtykke opnået fra forsøgspersonen og forsøgspersonens evne til at overholde undersøgelsens krav.

• Kun dosiskohorte 2:

  • Faktisk kropsvægt ≥77 kg OG
  • Blodpladeantal ≥150.000 µL

Ekskluderingskriterier:

• Brutto resterende tumor eller positive marginer efter operation, der ikke er udskåret (eksklusive positive marginer ved brystvæggen eller huden, hvor der ikke kan fjernes yderligere brystvæv).
• pT1aN0 eller pT1bN0 (primær tumorstørrelse <1,0 cm) triple negative brystkræftpatienter, som gennemgår neoadjuverende kemoterapi og får operation efterfulgt af +/- adjuverende kemoterapi.
• Modtagelse af PARP-hæmmer på et hvilket som helst tidspunkt før studietilmelding.
• Gravid eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøg til og med 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Tidligere strålebehandling til det ipsilaterale bryst og/eller regionale knuder er ikke tilladt (forudgående RT til andre steder, der blev afsluttet ≥ 1 uge før dag 1 af protokolbehandlingen, eller hvis tidligere RT omfattede >20 % af knoglemarven blev afsluttet ≥ 2 uger før dag 1 af protokolbehandling, er tilladt).
• Større operation ≤ 3 uger før påbegyndelse af protokolbehandling, og deltageren skal være kommet sig over eventuelle kirurgiske virkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som niraparib eller dets komponenter eller hjælpestoffer.
• Samtidig anti-neoplastisk behandling er ikke tilladt under protokolbehandling og bør afsluttes mindst 2 uger før påbegyndelse af protokolbehandling med ophør af associerede akutte toksiciteter. Bisfosfonater er tilladt uden begrænsninger, selv under protokolbehandling.
• Signifikant komorbiditet: Patienter med klinisk signifikant og ukontrolleret alvorlig sygdom eller lidelse, der kan forværre potentielle toksiciteter, forvirre sikkerhedsvurderinger, kræver udelukket behandling til behandling eller begrænser undersøgelsens compliance.
• Behandling med forsøgsbehandling inden for ≤ 4 uger eller inden for et tidsinterval, der er mindre end mindst fem halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af protokolbehandling. Patienter må ikke samtidig optages i noget interventionelt klinisk forsøg.
• Uopløst toksicitet fra andre stoffer. Patienter med uafklaret CTCAE v5 grad 2 eller højere toksicitet, med undtagelse af alopeci og anæmi, fra tidligere administration af et andet forsøgslægemiddel og/eller anti-cancerbehandling er ikke kvalificerede.
• Kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni, der varede > 4 uger og var relateret til den seneste kemoterapibehandling.
• Deltageren må ikke have modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Deltageren må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Tidligere malignitet inden for 5 år efter studieoptagelse.
• Sklerodermi og systemisk lupus erythematose.
• Kendte p53-kimlinjemutationer.
• Kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
• Kendte symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser.

• Kun dosiskohorte 2:

  • Faktisk kropsvægt < 77 kg ELLER
  • Blodpladeantal < 150.000 µL