I. fázisú vizsgálat a posztoperatív RT-vel egyidejűleg adott niraparibról hármas negatív emlőrákos betegeknél (UNITY)

Bevételi kritériumok:

• Férfiak vagy Nők, ≥ 18 évesek.
• Nem metasztatikus, hisztológiailag vagy citológiailag megerősített TNBC (definíció szerint ER <1%, PR <1%, her-2-neu 0-1+ IHC vagy FISH-negatív vagy MD belátása szerint).
• Végleges sebészeti kezelés emlőmegtartó műtéttel vagy mastectomiával és hónalji nyirokcsomók értékelésével.
• Az emlő/mellkasfal +/- regionális csomópontok posztoperatív sugárkezelésének tervei
• Maradék invazív betegség NAC után (bármilyen méretű), vagy legalább 1,0 cm azoknál a betegeknél, akik nem kapnak NAC-t, és először műtéten esnek át.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1.
• Hajlandóság bármilyen citotoxikus kemoterápiás szer, immunterápia és biológiai terápia leállítására legalább 2 héttel az RT megkezdése előtt.

• Megfelelő szervműködés (a protokollos kezelés megkezdése előtt 30 napon belül értékelve, hacsak másképp nincs feltüntetve) az alábbiak szerint:

  • Hematológia
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3
  • Thrombocytaszám ≥100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Vesefunkció
  • Kreatinin szérum ≤ 1,5 mg/dl vagy
  • Kreatinin-clearance ≥ 45 ml/min
  • Májfunkció
  • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  • Aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULNb
  • Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN
  • ULN = az intézmény normál tartományának felső normál határa
  • Ha a számított kreatinin-clearance < 45 ml/perc, 24 órás vizeletgyűjtés végezhető a kreatinin-clearance érdekében
  • A dokumentált Gilbert-kórban szenvedő betegek bilirubinszintje akár 2,5 mg/dl is lehet
• A női résztvevők vizelet- vagy szérum terhességi tesztje negatív a vizsgálati kezelést megelőző 7 napon belül, ha egy nő fogamzóképes, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik azoktól a tevékenységektől, amelyek terhességet okozhatnak a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig, vagy nem fogamzóképes.

• A nem fogamzóképes potenciált a következőképpen határozzák meg (nem egészségügyi okokból):

  --≥45 éves, és több mint 1 éve nem volt menstruációja

  • Azoknál a betegeknél, akiknek 2 évnél rövidebb ideje amenorrhoeás volt, és nem szerepelt még méheltávolítás és peteeltávolítás, tüszőstimuláló hormon értékkel kell rendelkeznie a posztmenopauzás tartományban a szűrés értékelése során
  • Posthysterectomia, poszt-bilaterális peteeltávolítás vagy poszt-tubális lekötés. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozás orvosi feljegyzéseivel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték lekötését az aktuális eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni, ellenkező esetben a páciensnek hajlandónak kell lennie 2 megfelelő barrier módszer alkalmazására a vizsgálat során, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig. Lásd az 5.6.4.5. szakaszt az elfogadható születésszabályozási módszerek listájáért. Az információkat megfelelően rögzíteni kell a webhely forrásdokumentumaiban. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.
• A férfi résztvevő beleegyezik abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaz (lásd az 5.6.4.5. szakaszt az elfogadható fogamzásgátlási módszerek listájáért) a vizsgálati kezelés első adagjával kezdődően a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.
• A résztvevőnek vállalnia kell, hogy nem szoptat a vizsgálat ideje alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 30 napig.
• A kortikoszteroidokat kapó résztvevők mindaddig folytathatják a kezelést, amíg az adagjuk stabil a protokollterápia megkezdése előtt legalább 4 hétig.
• A résztvevőnek vállalnia kell, hogy nem ad vért a vizsgálat alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig.
• Az orális gyógyszerek (egészben) lenyelésének és megtartásának képessége.
• A vizsgálati alanytól kapott írásos beleegyezés és a vizsgálati alany azon képessége, hogy megfeleljenek a vizsgálat követelményeinek.

• Csak a 2. dóziskohorsz:

  • Tényleges testsúly ≥77 kg ÉS
  • Thrombocytaszám ≥150 000 µL

Kizárási kritériumok:

• Bruttó maradék daganat vagy pozitív margók a ki nem metszett műtét után (kivéve a mellkasfalon vagy a bőrön lévő pozitív margókat, ahol nem lehet további mellszövetet eltávolítani).
• pT1aN0 vagy pT1bN0 (elsődleges tumor mérete <1,0 cm) hármas negatív emlőrákos betegek, akik neoadjuváns kemoterápián esnek át, és műtétet, majd +/- adjuváns kemoterápiát kapnak.
• A PARP-inhibitor átvétele a vizsgálatba való belépés előtt bármikor.
• Terhes vagy teherbe esést várva a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 180 napig.
• Az ipsilaterális emlő és/vagy regionális csomópontok korábbi sugárkezelése nem megengedett (más helyeken végzett megelőző RT, amelyet ≥ 1 héttel a protokollterápia 1. napja előtt végeztek, vagy ha a korábbi RT a csontvelő >20%-át érintette a protokollterápia 1. napja előtt ≥ 2 héttel befejeződött, megengedett).
• Nagy műtét ≤ 3 héttel a protokollterápia megkezdése előtt, és a résztvevőnek fel kell gyógyulnia minden műtéti hatásból.
• A niraparibhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, vagy annak összetevőinek vagy segédanyagainak a kórtörténetében előforduló allergiás reakciók.
• Az egyidejű daganatellenes kezelés nem megengedett a protokoll kezelés alatt, és azt legalább 2 héttel a protokollos kezelés megkezdése előtt be kell fejezni, a kapcsolódó akut toxicitások megszűnésével. A biszfoszfonátok korlátozás nélkül megengedettek a protokoll kezelés alatt is.
• Jelentős komorbiditás: Klinikailag jelentős és kontrollálatlan súlyos betegségben vagy rendellenességben szenvedő betegek, amelyek súlyosbíthatják a lehetséges toxicitást, megzavarhatják a biztonsági értékeléseket, kizárt terápiát igényelnek a kezeléshez, vagy korlátozzák a vizsgálati megfelelést.
• Kezelés vizsgálati terápiával ≤ 4 héten belül, vagy a vizsgálati szer legalább öt felezési idejénél rövidebb időintervallumon belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a protokollterápia megkezdése előtt. A betegek egyidejűleg nem vonhatók be semmilyen intervenciós klinikai vizsgálatba.
• Megoldatlan toxicitás más anyagoktól. Azok a betegek, akiknél a CTCAE v5 2. fokozatú vagy annál nagyobb toxicitása – az alopecia és anémia kivételével – más vizsgált gyógyszer és/vagy rákellenes kezelés előzetes beadása következtében jelentkezett, nem jogosultak.
• Ismert 3. vagy 4. fokozatú vérszegénység, neutropenia vagy thrombocytopenia, amely több mint 4 hétig fennállt, és a legutóbbi kemoterápiás kezeléssel volt összefüggésben.
• A résztvevő nem részesülhet transzfúzióban (vérlemezkék vagy vörösvértestek) ≤ 4 héttel a protokollterápia megkezdése előtt.
• A résztvevő nem kapott kolóniastimuláló faktorokat (pl. granulocita telep-stimuláló faktor, granulocita makrofág telep-stimuláló faktor vagy rekombináns eritropoetin) a protokollterápia megkezdése előtt 4 héten belül.
• Korábbi rosszindulatú daganat a tanulmányi felvételt követő 5 éven belül.
• Scleroderma és szisztémás lupus erythematosis.
• Ismert p53 csíravonal mutációk.
• Ismert myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy akut mieloid leukémia (AML).
• Ismert tünetekkel járó agyi vagy leptomeningeális áttétek.

• Csak a 2. dóziskohorsz:

  • Tényleges testsúly < 77 kg VAGY
  • Thrombocytaszám < 150 000 µl