Um estudo de fase I de niraparibe administrado concomitantemente com RT pós-operatória em pacientes com câncer de mama triplo negativo (UNITY)

Critério de inclusão:

• Homens ou mulheres, ≥ 18 anos de idade.
• TNBC não metastático, confirmado histológica ou citologicamente (definido como ER <1%, PR <1%, her-2-neu 0-1+ por IHC ou FISH-negativo ou conforme critério do MD).
• Tratamento cirúrgico definitivo com cirurgia conservadora da mama ou mastectomia e avaliação linfonodal axilar.
• Planos para receber radioterapia pós-operatória na mama/parede torácica +/- linfonodos regionais
• Doença invasiva residual após NAC (qualquer tamanho), ou pelo menos 1,0 cm em pacientes que não recebem NAC e são submetidos à cirurgia primeiro.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1.
• Disposição para descontinuar quaisquer agentes quimioterápicos citotóxicos, imunoterapia e terapia biológica pelo menos 2 semanas antes do início da RT.

• Função adequada do órgão (avaliada dentro de 30 dias antes do início do protocolo de tratamento, salvo indicação em contrário) como segue:

  • Hematologia
  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Função renal
  • Creatinina Sérica ≤ 1,5 mg/dL ou
  • Depuração de creatinina ≥ 45 mL/mina
  • Função Hepática
  • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
  • Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULNb
  • Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
  • LSN = limite normal superior da faixa normal da instituição
  • Se a depuração de creatinina calculada for < 45mL/min, pode ser realizada uma coleta de urina de 24 horas para depuração de creatinina
  • Indivíduos com doença de Gilbert documentada podem ter bilirrubina de até 2,5 mg/dL
• As participantes do sexo feminino tiverem um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo se uma mulher tiver potencial para engravidar e concordar em se abster de atividades que possam resultar em gravidez da triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo, ou não tem potencial para engravidar.

• A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

  --≥45 anos de idade e não teve menstruação por >1 ano

  • Pacientes amenorréicas por <2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem
  • Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, a paciente deve estar disposta a usar 2 métodos de barreira adequados ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. Consulte a Seção 5.6.4.5 para obter uma lista de métodos anticoncepcionais aceitáveis. As informações devem ser capturadas adequadamente nos documentos de origem do site. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
• O participante do sexo masculino concorda em usar um método contraceptivo adequado (consulte a Seção 5.6.4.5) para obter uma lista de métodos anticoncepcionais aceitáveis), começando com a primeira dose do tratamento do estudo até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
• A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante que recebe corticosteróides pode continuar desde que sua dose seja estável por pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Capacidade de engolir (inteiro) e reter medicamentos orais.
• Consentimento informado por escrito obtido do sujeito e capacidade do sujeito de cumprir os requisitos do estudo.

• Dose Coorte 2 apenas:

  • Peso corporal real ≥77kg E
  • Contagem de plaquetas ≥150.000 µL

Critério de exclusão:

• Tumor residual grosseiro ou margens positivas após cirurgia não excisada (excluindo margens positivas na parede torácica ou pele onde nenhum tecido mamário adicional pode ser removido).
• pT1aN0 ou pT1bN0 (tamanho do tumor primário <1,0 cm) pacientes com câncer de mama triplo negativo que se submetem a quimioterapia neoadjuvante e recebem cirurgia seguida de +/- quimioterapia adjuvante.
• Recebimento do inibidor de PARP a qualquer momento antes da inscrição no estudo.
• Grávida ou esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• História prévia de radioterapia na mama ipsilateral e/ou linfonodos regionais não é permitida (RT anterior para outros locais que foi concluída ≥ 1 semana antes do Dia 1 da terapia de protocolo, ou se RT anterior abrangeu > 20% da medula óssea foi concluída ≥ 2 semanas antes do Dia 1 da terapia de protocolo, é permitido).
• Cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo e o participante deve ter se recuperado de quaisquer efeitos cirúrgicos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao niraparibe, ou seus componentes ou excipientes.
• O tratamento antineoplásico concomitante não é permitido durante o tratamento do protocolo e deve ser concluído pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do protocolo, com resolução das toxicidades agudas associadas. Os bisfosfonatos são permitidos sem restrições, mesmo durante o protocolo de tratamento.
• Comorbidade significativa: pacientes com doença ou distúrbio grave clinicamente significativo e não controlado que pode exacerbar toxicidades potenciais, confundir avaliações de segurança, requerer tratamento excluído para tratamento ou limitar a adesão ao estudo.
• Tratamento com terapia experimental dentro de ≤ 4 semanas ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos cinco meias-vidas do agente experimental, o que for mais curto, antes de iniciar a terapia de protocolo. Os pacientes não podem ser inscritos simultaneamente em qualquer ensaio clínico intervencionista.
• Toxicidade não resolvida de outros agentes. Pacientes com CTCAE v5 Grau 2 não resolvido ou toxicidade superior, com exceção de alopecia e anemia, devido à administração anterior de outro medicamento experimental e/ou tratamento anticâncer não são elegíveis.
• Anemia conhecida de grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia que persistiu > 4 semanas e foi relacionada ao tratamento quimioterápico mais recente.
• O participante não deve ter recebido uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ≤ 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• O participante não deve ter recebido fatores estimuladores de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• Malignidade anterior dentro de 5 anos da inscrição no estudo.
• Esclerodermia e Lúpus Eritematoso Sistêmico.
• Mutações germinativas p53 conhecidas.
• História conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).
• Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas ou metástases leptomeníngeas.

• Dose Coorte 2 apenas:

  • Peso corporal real < 77kg OU
  • Contagem de plaquetas < 150.000 µL