Uno studio di fase I su niraparib somministrato in concomitanza con RT postoperatoria in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (UNITY)

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine, ≥ 18 anni di età.
• TNBC non metastatico, istologicamente o citologicamente confermato (definito come ER <1%, PR <1%, her-2-neu 0-1+ da IHC o FISH-negativo oa discrezione del MD).
• Trattamento chirurgico definitivo con chirurgia conservativa della mammella o mastectomia e valutazione dei linfonodi ascellari.
• Piani per la ricezione della radioterapia postoperatoria al seno/parete toracica +/- linfonodi regionali
• Malattia invasiva residua dopo NAC (di qualsiasi dimensione), o almeno 1,0 cm in pazienti che non ricevono NAC e si sottopongono prima a intervento chirurgico.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1.
• Disponibilità a interrompere qualsiasi agente chemioterapico citotossico, immunoterapia e terapia biologica almeno 2 settimane prima dell'inizio della RT.

• Adeguata funzionalità degli organi (valutata entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo, salvo diversa indicazione) come segue:

  • Ematologia
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
  • Conta piastrinica ≥100.000/mm3
  • Emoglobina ≥9,0 g/dL
  • Funzione renale
  • Creatinina Siero ≤ 1,5 mg/dL o
  • Clearance della creatinina ≥ 45 ml/mina
  • Funzione epatica
  • Bilirubina ≤ 1,5 mg/dL
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULNb
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
  • ULN = limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto
  • Se la clearance della creatinina calcolata è < 45 ml/min, può essere eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina
  • I soggetti con malattia di Gilbert documentata possono avere bilirubina fino a 2,5 mg/dL
• Le partecipanti di sesso femminile hanno un test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo entro 7 giorni prima del trattamento in studio se una donna è potenzialmente fertile e accetta di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, o è potenzialmente non fertile.

• Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

  --≥45 anni e non ha avuto le mestruazioni per >1 anno

  • Pazienti amenorreiche da <2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale alla valutazione di screening
  • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Vedere la Sezione 5.6.4.5 per un elenco di metodi contraccettivi accettabili. Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
• Il partecipante di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (vedere la Sezione 5.6.4.5 per un elenco di metodi di controllo delle nascite accettabili) a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
• Il partecipante deve accettare di non allattare durante lo studio o per 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante che riceve corticosteroidi può continuare fintanto che la loro dose è stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Il partecipante deve accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Capacità di deglutire (intero) e trattenere i farmaci orali.
• Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto e capacità del soggetto di conformarsi ai requisiti dello studio.

• Solo coorte di dose 2:

  • Peso corporeo effettivo ≥77 kg E
  • Conta piastrinica ≥150.000 µL

Criteri di esclusione:

• Tumore residuo grossolano o margini positivi dopo l'intervento chirurgico non asportato (esclusi i margini positivi sulla parete toracica o sulla pelle dove non è possibile rimuovere ulteriore tessuto mammario).
• Pazienti con carcinoma mammario triplo negativo pT1aN0 o pT1bN0 (dimensione del tumore primario <1,0 cm) sottoposti a chemioterapia neoadiuvante e sottoposti a intervento chirurgico seguito da chemioterapia +/- adiuvante.
• Ricezione dell'inibitore di PARP in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio.
• Incinta o in attesa di concepimento entro la durata prevista della sperimentazione, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Non è consentita una precedente radioterapia alla mammella omolaterale e/o ai linfonodi regionali (prima della RT in altri siti che è stata completata ≥ 1 settimana prima del giorno 1 della terapia del protocollo, o se la precedente RT comprendeva > 20% del midollo osseo è è stato completato ≥ 2 settimane prima del giorno 1 della terapia protocollare, è consentito).
• Intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo e il partecipante deve essersi ripreso da eventuali effetti chirurgici.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a niraparib, o ai suoi componenti o eccipienti.
• Il trattamento antineoplastico concomitante non è consentito durante il trattamento del protocollo e deve essere completato almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento del protocollo, con risoluzione delle tossicità acute associate. I bifosfonati sono consentiti senza restrizioni anche durante il trattamento protocollare.
• Comorbidità significativa: pazienti con malattia o disturbo maggiore clinicamente significativo e non controllato che potrebbero esacerbare potenziali tossicità, confondere le valutazioni di sicurezza, richiedere una terapia esclusa per la gestione o limitare la compliance allo studio.
• Trattamento con terapia sperimentale entro ≤ 4 settimane, o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno cinque emivite dell'agente sperimentale, qualunque sia il più breve, prima di iniziare la terapia del protocollo. I pazienti non possono essere contemporaneamente arruolati in alcuno studio clinico interventistico.
• Tossicità irrisolta da altri agenti. I pazienti con tossicità CTCAE v5 irrisolta di Grado 2 o superiore, ad eccezione di alopecia e anemia, a seguito della precedente somministrazione di un altro farmaco sperimentale e/o trattamento antitumorale non sono idonei.
• Anemia nota di grado 3 o 4, neutropenia o trombocitopenia che persisteva > 4 settimane ed era correlata al trattamento chemioterapico più recente.
• Il partecipante non deve aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Il partecipante non deve aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Precedenti tumori maligni entro 5 anni dall'arruolamento nello studio.
• Sclerodermia e lupus eritematoso sistemico.
• Mutazioni germinali note di p53.
• Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).
• Metastasi cerebrali o leptomeningee note sintomatiche.

• Solo coorte di dose 2:

  • Peso corporeo effettivo < 77 kg OPPURE
  • Conta piastrinica < 150.000 µL