Použití protirakovinného léku Olaparib k léčbě recidivující/refrakterní akutní myeloidní leukémie nebo myelodysplastického syndromu s mutací isocitrátdehydrogenázy (IDH)

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití olaparibu u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Diagnostika MDS nebo AML podle klasifikace Světové zdravotnické organizace 2016. AML může být de novo nebo po předchozí hematologické poruše, včetně MDS nebo myeloproliferativního novotvaru s negativním Philadelphia chromozomem a/nebo související s terapií.

• Pacienti musí mít zdokumentovanou mutaci IDH1 nebo IDH2 do 30 dnů od zařazení na základě mutačního testování. Pouze specifické mutace, které vedou k neomorfnímu fenotypu, budou způsobilé k zápisu a zahrnují ty, které jsou uvedeny níže:

  • IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C a R132H
  • IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K.
• Pacienti s AML nebo MDS by měli mít onemocnění, které relabovalo po terapii první linie nebo je na ni refrakterní, s následnou další terapií nebo bez ní.
• Pacienti s MDS by měli mít při zařazení alespoň MDS-excess blasts (EB)1 a měli by mít revidovanou stratifikaci rizika mezinárodního skóre prognostických symptomů středního, vysokého nebo velmi vysokého rizika.
• Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Pacienti mohou, ale nemusí být dříve léčeni cílenými terapiemi IDH.
• Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk (alloSCT), jsou způsobilí, pokud jim uplynula >= 180 dní od infuze kmenových buněk, nemají žádné známky reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) > stupeň 1 a jsou >= 2 týdny bez jakékoli imunosupresivní léčby .
• Předchozí cytotoxická chemoterapie musí být dokončena alespoň 3 týdny a radioterapie alespoň 2 týdny před 1. dnem léčby ve studii a všechny nežádoucí příhody (s výjimkou alopecie) způsobené látkami podanými před více než 4 týdny by se měly zotavit do < stupeň 1. U pacientů s hematologickými malignitami se očekává, že budou mít hematologické abnormality při vstupu do studie. Hematologické abnormality, o kterých se předpokládá, že primárně souvisejí s leukémií, se nepovažují za toxicitu (AE) a není třeba je řešit na < stupeň 1.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky >= 60 %).
• Pacient se musí zotavit z toxicity jakéhokoli předchozího léčebného režimu (žádná Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] se stupněm vyšší než 1 pro nehematologické toxicity, návrat k výchozí hodnotě pro hematologické hodnoty).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Pacienti se sníženou rozhodovací schopností mohou mít jejich jménem souhlas blízkého příbuzného, ​​opatrovníka, pečovatele nebo zákonného zástupce.
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud se to nezvažuje v důsledku Gilbertova syndromu (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud se to nezvažuje kvůli orgánové leukemii (měřeno do 28 dnů před podáním studijní léčby). Pokud jsou přítomny jaterní metastázy, v tom případě musí být =< 5 x ULN.
• Clearance kreatininu > 30 ml/min (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby).
• Pacienti jsou způsobilí pro tuto studii, pokud je nízký krevní obraz a podpora transfuzí způsobena MDS/AML.
• Pacienti musí mít podle nejlepšího odhadu ošetřujícího lékaře předpokládanou délku života alespoň 12-16 týdnů.

• Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s akutní promyelocytární leukémií.
• Pacienti s aktivní leukémií centrálního nervového systému (CNS) nebo vyžadující udržovací intratekální chemoterapii.
• Pacienti, kteří dostávají souběžnou chemoterapii, radiační terapii nebo imunoterapii pro AML/MDS.
• Pacienti aktivně dostávají jakékoli jiné zkoumané látky.
• Management léčby pacientů se souběžně se vyskytujícími mutacemi, jako je FLT3, bude upřednostněn ošetřujícím lékařem po diskusi o možnostech léčby s pacientem.
• Hyperleukocytóza s > 50 000 bílých krvinek (WBC)/mcl. Hydroxymočovina pro kontrolu počtu bílých krvinek je povolena před zahájením léčby a může pokračovat až do 28. dne cyklu 1. Maximální dávka hydrea bude 6 gramů denně. Pacienti budou ze studie vyřazeni, pokud se objeví > 50 000 WBC/mcl nebo se opakují > 14 dní po zahájení léčby ve studii.
• Aktivní, nekontrolovaná infekce. Vhodné jsou pacienti s infekcí kontrolovanou antibiotiky.
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib je inhibitor PARP s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena olaparibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Klidový elektrokardiogram ukazující na nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemii, nekontrolovanou symptomatickou arytmii, městnavé srdeční selhání, korigované prodloužení QT podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms, poruchy elektrolytů atd. pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu.
• Pacienti se symptomatickým nekontrolovaným onemocněním CNS. Zobrazení k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů, až 20 mg perorálně (PO) prednisonu denně, před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
• Pacienti neschopní spolknout perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Pacienti s aktivními malignitami vyžadujícími aktivní léčbu, která interferuje s protokolární terapií a/nebo s významným rizikem klinického relapsu během 12 měsíců, který by vyžadoval léčbu interferující s protokolární terapií, jsou vyloučeni.
• Přetrvávající toxicita (> Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí příhodu [CTCAE] stupeň 2) způsobená předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny. Pacienti bez rozumné alternativy mohou být zařazeni do studie po projednání s lékařem.
• Předchozí dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
• Kojící ženy.