Verwendung des Krebsmedikaments Olaparib zur Behandlung von rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom mit einer Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-Mutation

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen (AE) zur Anwendung von Olaparib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen jedoch für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Diagnose von MDS oder AML gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation 2016. AML kann de novo oder nach einer früheren hämatologischen Erkrankung, einschließlich MDS oder Philadelphia-Chromosom-negativer myeloproliferativer Neoplasie, und/oder therapiebedingt sein.

• Die Patienten müssen innerhalb von 30 Tagen nach Aufnahme basierend auf Mutationstests eine dokumentierte IDH1- oder IDH2-Mutation aufweisen. Nur spezifische Mutationen, die zu einem neomorphen Phänotyp führen, kommen für eine Registrierung infrage, darunter die unten aufgeführten:

  • IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C und R132H
  • IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K.
• Patienten mit AML oder MDS sollten eine Krankheit haben, die nach einer Erstlinientherapie rezidiviert oder refraktär ist, mit oder ohne anschließende zusätzliche Therapie.
• Patienten mit MDS sollten bei Aufnahme mindestens einen MDS-Blastenüberschuss (EB)1 und eine revidierte Risikostratifizierung des International Prognostic Symptom Score mit mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko aufweisen.
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten können zuvor mit zielgerichteten IDH-Therapien behandelt worden sein oder auch nicht.
• Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) unterzogen haben, sind geeignet, wenn sie >= 180 Tage von der Stammzellinfusion entfernt sind, keine Anzeichen einer Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) > Grad 1 haben und >= 2 Wochen von jeglicher immunsuppressiven Therapie abgesetzt sind .
• Eine vorherige zytotoxische Chemotherapie muss mindestens 3 Wochen und eine Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor Tag 1 der Behandlung in der Studie abgeschlossen sein, und alle unerwünschten Ereignisse (AEs) (außer Alopezie) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden, sollten abgeklungen sein bis < Grad 1. Bei Patienten mit hämatologischen Malignomen wird erwartet, dass sie bei Studieneintritt hämatologische Anomalien aufweisen. Hämatologische Anomalien, von denen angenommen wird, dass sie in erster Linie mit Leukämie zusammenhängen, werden nicht als Toxizitäten (AEs) angesehen und müssen nicht auf < Grad 1 zurückgehen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky >= 60 %).
• Der Patient muss sich von den Toxizitäten eines früheren Behandlungsschemas erholt haben (keine Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-Bewertung über 1 für nicht-hämatologische Toxizitäten, Rückkehr zum Ausgangswert für hämatologische Werte).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit können die Zustimmung eines nahen Verwandten, Vormunds, Betreuers oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters in ihrem Namen haben.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms berücksichtigt (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, dies wird aufgrund einer Organ-Leukämie-Beteiligung in Betracht gezogen (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments). Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, dann müssen sie =< 5 x ULN sein.
• Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung).
• Patienten sind für diese Studie geeignet, wenn ein niedriges Blutbild und eine niedrige Transfusionsunterstützung auf MDS/AML zurückzuführen sind.
• Die Patienten müssen nach bester Einschätzung des behandelnden Arztes eine Lebenserwartung von mindestens 12-16 Wochen haben.

• Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1. Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menses vor > 1 Jahr
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation
  • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie.
• Patienten mit aktiver Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) oder Patienten, die eine intrathekale Erhaltungschemotherapie benötigen.
• Patienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie gegen AML/MDS erhalten.
• Patienten, die aktiv andere Prüfpräparate erhalten.
• Das Behandlungsmanagement für Patienten mit gleichzeitig auftretenden Mutationen, wie FLT3, wird vom behandelnden Arzt nach Erörterung der Behandlungsoptionen mit dem Patienten priorisiert.
• Hyperleukozytose mit > 50.000 weißen Blutkörperchen (WBC)/mcl. Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Leukozytenzahl ist vor Beginn der Behandlung erlaubt und kann bis Tag 28 von Zyklus 1 fortgesetzt werden. Die maximale Dosis von Hydrea beträgt 6 Gramm pro Tag. Patienten werden aus der Studie genommen, wenn > 50.000 WBC/mcl auftreten oder > 14 Tage nach Beginn der Behandlung in der Studie erneut auftreten.
• Aktive, unkontrollierte Infektion. Patienten mit Infektionen, die mit Antibiotika kontrolliert werden, sind förderfähig.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib ein PARP-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Ruhe-Elektrokardiogramm, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, korrigiertes QT nach der Fridericia-Formel (QTcF) Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
• Patienten mit symptomatischer unkontrollierter ZNS-Erkrankung. Eine Bildgebung zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Kortikosteroiddosis von bis zu 20 mg Prednison zum Einnehmen (PO) täglich erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Patienten mit aktiven Malignomen, die eine aktive Behandlung erfordern, die die Protokolltherapie beeinträchtigt, und/oder mit einem erheblichen Risiko eines klinischen Rückfalls innerhalb von 12 Monaten, die eine Behandlung erfordern würden, die die Protokolltherapie beeinträchtigt, sind ausgeschlossen.
• Anhaltende Toxizitäten (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen. Patienten ohne angemessene Alternative können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor in die Studie aufgenommen werden.
• Frühere doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
• Stillende Frauen.