Het antikankergeneesmiddel Olaparib gebruiken om recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom met een isocitraatdehydrogenase (IDH)-mutatie te behandelen

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van olaparib bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Diagnose van MDS of AML volgens classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie 2016. AML kan de novo zijn, of het gevolg zijn van een eerdere hematologische aandoening, waaronder MDS of Philadelphia-chromosoom-negatief myeloproliferatief neoplasma, en/of therapiegerelateerd.

• Patiënten moeten binnen 30 dagen na opname een gedocumenteerde IDH1- of IDH2-mutatie hebben op basis van mutatietesten. Alleen specifieke mutaties die leiden tot een neomorf fenotype komen in aanmerking voor registratie, waaronder de hieronder vermelde:

  • IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C en R132H
  • IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K.
• Patiënten met AML of MDS moeten een ziekte hebben die is teruggevallen na, of ongevoelig is voor, eerstelijnstherapie, met of zonder daaropvolgende aanvullende therapie.
• Patiënten met MDS moeten ten minste een MDS-excess blasten (EB)1 hebben bij inclusie en een herziene International Prognostic Symptom Score risicostratificatie van intermediair, hoog of zeer hoog risico hebben.
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Patiënten kunnen al dan niet eerder zijn behandeld met op IDH gerichte therapieën.
• Patiënten die allogene stamceltransplantatie (alloSCT) hebben ondergaan, komen in aanmerking als ze >= 180 dagen verwijderd zijn van stamcelinfusie, geen bewijs hebben van graft-versus-hostziekte (GVHD) > graad 1 en >= 2 weken verwijderd zijn van alle immunosuppressieve therapie .
• Eerdere cytotoxische chemotherapie moet ten minste 3 weken zijn voltooid en radiotherapie ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de behandeling in het onderzoek, en alle bijwerkingen (AE's) (exclusief alopecia) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend, moeten zijn hersteld tot < graad 1. Van patiënten met hematologische maligniteiten wordt verwacht dat ze hematologische afwijkingen hebben bij aanvang van het onderzoek. Hematologische afwijkingen waarvan wordt gedacht dat ze in de eerste plaats verband houden met leukemie, worden niet beschouwd als toxiciteiten (AE's) en hoeven niet te worden opgelost tot <graad 1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2 (Karnofsky >= 60%).
• Patiënt moet hersteld zijn van toxiciteiten van een eerder behandelingsregime (geen Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] met een score hoger dan 1 voor niet-hematologische toxiciteiten, terugkeer naar de uitgangswaarde voor hematologische waarden).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Patiënten met een verminderd beslissingsvermogen kunnen namens hen toestemming hebben van een naast familielid, voogd, verzorger of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger.
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij beschouwd als gevolg van het syndroom van Gilbert (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij beschouwd als gevolg van orgaanleukemie (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van studiebehandeling). Als er levermetastasen aanwezig zijn, dan moeten ze =< 5 x ULN zijn.
• Creatinineklaring van > 30 ml/min (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling).
• Patiënten komen in aanmerking voor dit onderzoek als een laag bloedbeeld en transfusieondersteuning te wijten zijn aan de MDS/AML.
• Patiënten moeten, naar de beste inschatting van de behandelend arts, een levensverwachting hebben van minimaal 12-16 weken.

• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
  • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
  • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met acute promyelocytische leukemie.
• Patiënten met actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of die intrathecale onderhoudschemotherapie nodig hebben.
• Patiënten die gelijktijdig chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie krijgen voor AML/MDS.
• Patiënten die actief andere onderzoeksagentia ontvangen.
• Het beheer van de behandeling van patiënten met gelijktijdig voorkomende mutaties, zoals FLT3, zal door de behandelend arts worden geprioriteerd na bespreking van de behandelingsopties met de patiënt.
• Hyperleukocytose met > 50.000 witte bloedcellen (WBC)/mcl. Hydroxyurea voor leukocytentelling is toegestaan ​​vóór aanvang van de behandeling en mag worden voortgezet tot dag 28 van cyclus 1. De maximale dosis hydrea zal 6 gram per dag zijn. Patiënten zullen uit het onderzoek worden teruggetrokken als > 50.000 WBC/mcl voorkomen of terugkeren > 14 dagen na aanvang van de behandeling in het onderzoek.
• Actieve, ongecontroleerde infectie. Patiënten bij wie de infectie onder controle is met antibiotica komen in aanmerking.
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat olaparib een PARP-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met olaparib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met olaparib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Elektrocardiogram in rust dat ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, gecorrigeerde QT volgens de formule van Fridericia (QTcF) verlenging > 500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met het aangeboren lange-QT-syndroom.
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde ziekte van het CZS. Beeldvorming ter bevestiging van de afwezigheid van hersenmetastasen is niet nodig. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
• De patiënt kan een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, tot 20 mg prednison via de mond (PO) per dag, voor en tijdens het onderzoek, zolang hiermee ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling werd begonnen.
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
• Elke eerdere behandeling met PARP-remmer, inclusief olaparib.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
• Patiënten met actieve maligniteiten die een actieve behandeling vereisen die de protocoltherapie verstoort en/of met een aanzienlijk risico op klinische terugval binnen 12 maanden waarvoor een behandeling nodig is die de protocoltherapie verstoort, worden uitgesloten.
• Aanhoudende toxiciteiten (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken. Patiënten zonder redelijk alternatief kunnen in het onderzoek worden opgenomen na overleg met de medische monitor.
• Eerdere dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
• Vrouwen die borstvoeding geven.