使用抗癌药物奥拉帕尼治疗异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变的复发/难治性急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征

纳入标准：

• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用奥拉帕尼的剂量或不良事件 (AE) 数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验
• 根据世界卫生组织 2016 年分类诊断 MDS 或 AML。 AML 可能是新发的，或继发于既往血液病，包括 MDS 或费城染色体阴性骨髓增生性肿瘤，和/或与治疗相关。

• 根据突变测试，患者必须在纳入后 30 天内记录到 IDH1 或 IDH2 突变。 只有导致新形态表型的特定突变才有资格注册，包括下面列出的那些：

  • IDH1：R132V、R132G、R132S、R132L、R132C 和 R132H
  • IDH2：R140W、R140L、R140Q、R172W、R172G、R172S、R172M、R172K。
• AML 或 MDS 患者的疾病应在一线治疗后复发或难治，无论有无后续额外治疗。
• MDS 患者在纳入时应至少具有 MDS 过量原始细胞 (EB)1，并具有经过修订的国际预后症状评分风险分层中度、高度或极高风险。
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
• 患者之前可能接受过或未接受过 IDH 靶向治疗。
• 接受同种异体干细胞移植 (alloSCT) 的患者符合条件，条件是他们从干细胞输注后 >= 180 天，没有移植物抗宿主病 (GVHD) > 1 级的证据，并且所有免疫抑制治疗 >= 2 周.
• 先前的细胞毒性化疗必须在研究治疗的第 1 天前至少 3 周完成，放疗至少 2 周，并且所有不良事件 (AE)（不包括脱发）由于 4 周前给药的药物应该已经恢复至 < 1 级。预计患有血液系统恶性肿瘤的患者在研究开始时会出现血液系统异常。 被认为主要与白血病相关的血液学异常不被视为毒性 (AE)，不需要解决到 < 1 级。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2 (Karnofsky >= 60%)。
• 患者必须已从任何先前治疗方案的毒性中恢复（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 非血液学毒性的分级均未超过 1，血液学值已恢复至基线）。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 决策能力受损的患者可由近亲属、监护人、看护人或合法授权代表代表同意。
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，除非考虑为吉尔伯特综合征（在研究治疗药物给药前 28 天内测量）。
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限，除非考虑器官白血病受累（在 28 天内测量）在给予研究治疗药物之前）。 如果存在肝转移，在这种情况下它们必须 =< 5 x ULN。
• 肌酐清除率 > 30 毫升/分钟（在研究治疗给药前 28 天内测量）。
• 如果低血细胞计数和输血支持是由于 MDS/AML，患者有资格参加这项研究。
• 根据主治医师的最佳估计，患者的预期寿命必须至少为 12-16 周。

• 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天的治疗前得到确认。 绝经后定义为：

  • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
  • 50 岁以下女性绝经后范围内的促黄体激素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 水平
  • 最后一次月经 > 1 年前的放射诱导卵巢切除术
  • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 > 1 年
  • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 男性患者在治疗期间和奥拉帕尼末次给药后与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套 3 个月。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方法。

排除标准：

• 急性早幼粒细胞白血病患者。
• 患有活动性中枢神经系统 (CNS) 白血病或需要维持鞘内化疗的患者。
• 接受同步化疗、放疗或免疫治疗的 AML/MDS 患者。
• 积极接受任何其他研究药物的患者。
• 在与患者讨论治疗方案后，主治医师将优先考虑对同时发生突变（如 FLT3）的患者进行治疗管理。
• 白细胞增多症 > 50,000 白细胞 (WBC)/mcl。 在开始治疗前允许使用羟基脲进行白细胞计数控制，并且可以持续到第 1 周期的第 28 天。 水螅的最大剂量为每天 6 克。 如果在研究开始治疗后 > 14 天出现或复发 > 50,000 WBC/mcl，患者将退出研究。
• 活动的、不受控制的感染。 用抗生素控制感染的患者符合条件。
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
• 怀孕或哺乳的患者。 孕妇被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼是一种 PARP 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受奥拉帕尼治疗后继发于哺乳婴儿的 AE 存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受奥拉帕尼治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 静息心电图表明不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、通过 Fridericia 公式校正的 QT (QTcF) 延长 > 500 毫秒、电解质紊乱等），或先天性长 QT 综合征患者。
• 患有症状性不受控制的中枢神经系统疾病的患者。 不需要通过影像学确认不存在脑转移。 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据。
• 患者可以接受稳定剂量的皮质类固醇，每天口服 (PO) 20 毫克强的松，在研究之前和研究期间，只要这些在治疗前至少 4 周开始。
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
• 任何先前使用 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼。
• 同时使用已知的强效（例如，苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中效 CYP3A 诱导剂（例如，波生坦、依法韦仑、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
• 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
• 已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏的患者。
• 患有活动性恶性肿瘤需要干扰方案治疗的积极治疗和/或具有 12 个月内临床复发的显着风险且需要干扰方案治疗的治疗的患者被排除在外。
• 由既往癌症治疗引起的持续性毒性（> 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 2 级），不包括脱发。
• 在研究治疗前 3 周内接受任何全身化疗或放疗（姑息治疗除外）的患者。
• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。 在与医疗监督员讨论后，没有合理选择的患者可能会被纳入试验。
• 既往双脐带血移植 (dUCBT)。
• 母乳喂养的妇女。