Utilizzo del farmaco antitumorale Olaparib per trattare la leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria o la sindrome mielodisplastica con una mutazione dell'isocitrato deidrogenasi (IDH)

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) sull'uso di olaparib in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Diagnosi di MDS o AML secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 2016. L'AML può essere de novo o in seguito a una precedente malattia ematologica, tra cui MDS o neoplasia mieloproliferativa con cromosoma Philadelphia negativo e/o correlata alla terapia.

• I pazienti devono avere una mutazione IDH1 o IDH2 documentata entro 30 giorni dall'inclusione sulla base del test mutazionale. Solo le mutazioni specifiche che portano a un fenotipo neomorfo saranno idonee per l'arruolamento e includono quelle elencate di seguito:

  • IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C e R132H
  • IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K.
• I pazienti con AML o MDS devono avere una malattia recidivante o refrattaria alla terapia di prima linea, con o senza successiva terapia aggiuntiva.
• I pazienti con MDS devono avere almeno un eccesso di blasti (EB)1 all'inclusione e una stratificazione del rischio del punteggio internazionale prognostico dei sintomi rivisto di rischio intermedio, alto o molto alto.
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I pazienti possono o meno essere stati trattati in precedenza con terapie mirate all'IDH.
• I pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (alloSCT) sono idonei se sono >= 180 giorni dall'infusione di cellule staminali, non hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) > grado 1 e sono >= 2 settimane senza alcuna terapia immunosoppressiva .
• La precedente chemioterapia citotossica deve essere stata completata almeno 3 settimane e la radioterapia almeno 2 settimane prima del giorno 1 del trattamento nello studio e tutti gli eventi avversi (AE) (esclusa l'alopecia) dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima devono essere guariti a < grado 1. Si prevede che i pazienti con neoplasie ematologiche presentino anomalie ematologiche all'ingresso nello studio. Le anomalie ematologiche che si ritiene siano principalmente correlate alla leucemia non sono considerate tossicità (AE) e non è necessario che si risolvano a < grado 1.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky >= 60%).
• Il paziente deve essersi ripreso dalle tossicità di qualsiasi regime di trattamento precedente (nessuna classificazione dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE] superiore a 1 per le tossicità non ematologiche, ritorno al basale per i valori ematologici).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I pazienti con ridotta capacità decisionale possono avere il consenso di un parente stretto, tutore, badante o rappresentante legalmente autorizzato per loro conto.
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non sia considerata dovuta alla sindrome di Gilbert (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non sia considerato a causa di coinvolgimento leucemico d'organo (misurato entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio). Se sono presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere =< 5 x ULN.
• Clearance della creatinina > 30 ml/min (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio).
• I pazienti sono eleggibili per questo studio se l'emocromo basso e il supporto trasfusionale sono dovuti a MDS/AML.
• I pazienti devono avere, nella migliore stima del medico curante, un'aspettativa di vita di almeno 12-16 settimane.

• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come:

  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
  • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con leucemia promielocitica acuta.
• Pazienti con leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o che richiedono chemioterapia intratecale di mantenimento.
• Pazienti sottoposti a chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitanti per AML/MDS.
• Pazienti che ricevono attivamente altri agenti sperimentali.
• La gestione del trattamento per i pazienti con mutazioni concomitanti, come FLT3, sarà prioritaria dal medico curante dopo aver discusso le opzioni terapeutiche con il paziente.
• Iperleucocitosi con > 50.000 globuli bianchi (WBC)/mcl. L'idrossiurea per il controllo della conta leucocitaria è consentita prima di iniziare il trattamento e può essere continuata fino al giorno 28 del ciclo 1. La dose massima di hydrea sarà di 6 grammi al giorno. I pazienti verranno ritirati dallo studio se > 50.000 WBC/mcl si verificano o si ripresentano > 14 giorni dopo l'inizio del trattamento nello studio.
• Infezione attiva e incontrollata. Sono ammissibili i pazienti con infezione controllata con antibiotici.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Pazienti in gravidanza o allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib è un inibitore di PARP con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Elettrocardiogramma a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) prolungamento > 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
• Pazienti con malattia sintomatica incontrollata del SNC. Non è necessario l'imaging per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi, fino a 20 mg per via orale (PO) di prednisone al giorno, prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib.
• Uso concomitante di induttori noti forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Sono esclusi i pazienti con tumori maligni attivi che richiedono un trattamento attivo che interferisce con la terapia del protocollo e/o con rischio significativo di recidiva clinica entro 12 mesi che richiederebbe un trattamento che interferisce con la terapia del protocollo.
• Tossicità persistenti (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica (tranne che per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio.
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane. I pazienti senza alternative ragionevoli possono essere inclusi nello studio dopo averne discusso con il monitor medico.
• Precedente doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• Donne che allattano.