Brug af anticancerlægemidlet Olaparib til at behandle tilbagefaldende/refraktær akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom med en isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger (AE) data vedrørende brugen af ​​olaparib til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Diagnose af MDS eller AML i henhold til World Health Organization 2016 klassifikation. AML kan være de novo eller efter en tidligere hæmatologisk lidelse, herunder MDS eller Philadelphia kromosomnegativ myeloproliferativ neoplasma og/eller terapirelateret.

• Patienter skal have en dokumenteret IDH1- eller IDH2-mutation inden for 30 dage efter inklusion baseret på mutationstest. Kun specifikke mutationer, der fører til en neomorf fænotype, vil være berettiget til tilmelding, og inkluderer dem, der er anført nedenfor:

  • IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C og R132H
  • IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K.
• Patienter med AML eller MDS bør have sygdom, der er vendt tilbage efter eller er refraktær over for førstelinjebehandling, med eller uden efterfølgende yderligere behandling.
• Patienter med MDS bør have mindst en MDS-excess blaster (EB)1 ved inklusion og have en revideret International Prognostic Symptom Score risikostratificering af mellemliggende, høj eller meget høj risiko.
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Patienter er muligvis eller måske ikke tidligere blevet behandlet med IDH-målrettede terapier.
• Patienter, der har gennemgået allogen stamcelletransplantation (alloSCT) er berettigede, hvis de er >= 180 dage fra stamcelleinfusion, ikke har tegn på graft versus host sygdom (GVHD) > grad 1 og er >= 2 uger fri for al immunsuppressiv behandling .
• Tidligere cytotoksisk kemoterapi skal være afsluttet mindst 3 uger og strålebehandling mindst 2 uger før dag 1 af behandlingen i undersøgelsen, og alle bivirkninger (eksklusive alopeci) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere skulle være kommet sig. til < grad 1. Patienter med hæmatologiske maligniteter forventes at have hæmatologiske abnormiteter ved studiestart. Hæmatologiske abnormiteter, der menes at være primært relateret til leukæmi, anses ikke for at være toksiciteter (AE'er) og behøver ikke at forsvinde til < grad 1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 (Karnofsky >= 60%).
• Patienten skal være kommet sig over toksiciteter fra ethvert tidligere behandlingsregime (ingen fælles terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] gradueret over 1 for ikke-hæmatologisk toksicitet, vende tilbage til baseline for hæmatologiske værdier).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienter med nedsat beslutningsevne kan have samtykke fra en nærtstående, værge, omsorgsperson eller juridisk autoriseret repræsentant på deres vegne.
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre det overvejes på grund af organleukæmisk involvering (målt inden for 28 dage) før administration af studiebehandling). Hvis levermetastaser er til stede, skal de være =< 5 x ULN.
• Kreatininclearance på > 30 ml/min (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling).
• Patienter er kvalificerede til denne undersøgelse, hvis lavt blodtal og transfusionsstøtte skyldes MDS/AML.
• Patienter skal efter den behandlende læges bedste skøn have en forventet levetid på mindst 12-16 uger.

• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som:

  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausalområdet for kvinder under 50 år
  • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
  • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
  • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med akut promyelocytisk leukæmi.
• Patienter med leukæmi i det aktive centralnervesystem (CNS) eller som har behov for vedligeholdelse intratekal kemoterapi.
• Patienter, der samtidig får kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi mod AML/MDS.
• Patienter, der aktivt modtager andre undersøgelsesmidler.
• Håndtering af behandling til patienter med samtidig forekommende mutationer, som FLT3, vil blive prioriteret af den behandlende læge efter drøftelse af behandlingsmuligheder med patienten.
• Hyperleukocytose med > 50.000 hvide blodlegemer (WBC)/mcl. Hydroxyurinstof til kontrol af antallet af hvide blodlegemer er tilladt før behandlingsstart og kan fortsættes indtil dag 28 i cyklus 1. Den maksimale dosis hydrea vil være 6 gram pr. dag. Patienter vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen, hvis > 50.000 WBC/mcl forekommer eller gentager sig > 14 dage efter påbegyndelse af behandling i undersøgelsen.
• Aktiv, ukontrolleret infektion. Patienter med infektion kontrolleret med antibiotika er berettiget.
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Patienter, der er gravide eller ammende. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib er en PARP-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med olaparib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med olaparib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Hvile-elektrokardiogram, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som bedømt af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, korrigeret QT ved Fridericias formel (QTcF) forlængelse > 500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), patienter med medfødt langt QT-syndrom.
• Patienter med symptomatisk ukontrolleret CNS-sygdom. Billeddannelse for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider, op til 20 mg oralt (PO) prednison dagligt, før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Enhver tidligere behandling med PARP-hæmmer, inklusive olaparib.
• Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, effinilvirenz, moda). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Patienter med aktive maligniteter, der kræver aktiv behandling, der interfererer med protokolbehandling og/eller med betydelig risiko for klinisk tilbagefald inden for 12 måneder, som ville kræve behandling, der interfererer med protokolterapi, er udelukket.
• Vedvarende toksicitet (> Almindelige terminologikriterier for bivirkning [CTCAE] grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci.
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før studiebehandling.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger. Patienter uden rimeligt alternativ kan inkluderes i forsøget efter drøftelse med den medicinske monitor.
• Tidligere dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
• Ammende kvinder.