Stosowanie leku przeciwnowotworowego olaparybu w leczeniu nawrotowej/opornej ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego z mutacją dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych (AE) dotyczące stosowania olaparybu u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Diagnoza MDS lub AML zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia 2016. AML może powstać de novo lub w następstwie wcześniejszego zaburzenia hematologicznego, w tym MDS lub nowotworu mieloproliferacyjnego z ujemnym chromosomem Philadelphia i/lub związanego z terapią.

• Pacjenci muszą mieć udokumentowaną mutację IDH1 lub IDH2 w ciągu 30 dni od włączenia na podstawie testów mutacyjnych. Tylko określone mutacje prowadzące do fenotypu neomorficznego będą kwalifikować się do rejestracji i obejmują te wymienione poniżej:

  • IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C i R132H
  • IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K.
• Pacjenci z AML lub MDS powinni mieć nawrót choroby lub oporność na leczenie pierwszego rzutu, z dodatkową terapią lub bez niej.
• Pacjenci z MDS powinni mieć co najmniej nadmiar blastów MDS (EB)1 w momencie włączenia i mieć skorygowaną stratyfikację ryzyka wg International Prognostic Symptom Score na ryzyko pośrednie, wysokie lub bardzo wysokie.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Pacjenci mogli, ale nie muszą, być wcześniej leczeni celowanymi terapiami IDH.
• Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (alloSCT), kwalifikują się, jeśli są >= 180 dni od infuzji komórek macierzystych, nie mają dowodów na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) > stopnia 1 i są >= 2 tygodnie po zakończeniu leczenia immunosupresyjnego .
• Poprzednia chemioterapia cytotoksyczna musiała zostać zakończona co najmniej 3 tygodnie, a radioterapia co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym dniem leczenia w badaniu, a wszystkie zdarzenia niepożądane (z wyłączeniem łysienia) spowodowane środkami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej powinny ustąpić do < stopnia 1. Oczekuje się, że u pacjentów z nowotworami hematologicznymi w momencie włączenia do badania wystąpią nieprawidłowości hematologiczne. Nieprawidłowości hematologiczne, które uważa się za związane głównie z białaczką, nie są uważane za toksyczność (AE) i nie muszą ustępować do stopnia <1.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky >= 60%).
• Pacjent musiał ustąpić po toksyczności jakiegokolwiek wcześniejszego schematu leczenia (brak klasyfikacji Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] powyżej 1 dla toksyczności niehematologicznej, powrót do wartości wyjściowych dla wartości hematologicznych).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji mogą mieć zgodę bliskiego krewnego, opiekuna, opiekuna lub przedstawiciela ustawowego w ich imieniu.
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce, chyba że bierze się pod uwagę zespół Gilberta (pomiar w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że uwzględniono białaczkę narządową (pomiar w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku). Jeśli obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą one wynosić =< 5 x GGN.
• Klirens kreatyniny > 30 ml/min (zmierzony w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku).
• Pacjenci kwalifikują się do tego badania, jeśli niski poziom morfologii krwi i wspomaganie transfuzji wynikają z MDS/AML.
• Według najlepszej oceny lekarza prowadzącego oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12-16 tygodni.

• Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki
  • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową.
• Pacjenci z czynną białaczką ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub wymagający podtrzymującej chemioterapii dokanałowej.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie chemioterapię, radioterapię lub immunoterapię z powodu AML/MDS.
• Pacjenci aktywnie otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki.
• Leczenie pacjentów ze współwystępującymi mutacjami, takimi jak FLT3, będzie ustalane priorytetowo przez lekarza prowadzącego po omówieniu z pacjentem opcji leczenia.
• Hiperleukocytoza z > 50 000 białych krwinek (WBC)/mcl. Stosowanie hydroksymocznika w celu kontroli liczby białych krwinek jest dozwolone przed rozpoczęciem leczenia i może być kontynuowane do 28. dnia cyklu 1. Maksymalna dawka hydrei wyniesie 6 gramów dziennie. Pacjenci zostaną wycofani z badania, jeśli > 50 000 WBC/mcl wystąpi lub nawróci > 14 dni po rozpoczęciu leczenia w ramach badania.
• Aktywna, niekontrolowana infekcja. Kwalifikują się pacjenci z infekcją kontrolowaną za pomocą antybiotyków.
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb jest inhibitorem PARP o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko AE u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia matki olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Spoczynkowy elektrokardiogram wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT skorygowane wzorem Fridericii (QTcF) > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT.
• Pacjenci z objawową niekontrolowaną chorobą OUN. Obrazowanie w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagane. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Pacjent może otrzymywać stabilną dawkę kortykosteroidów, do 20 mg doustnie (PO) prednizonu dziennie, przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
• Pacjenci z aktywnymi nowotworami wymagającymi aktywnego leczenia, które kolidują z protokołem leczenia i/lub ze znacznym ryzykiem nawrotu klinicznego w ciągu 12 miesięcy, który wymagałby leczenia kolidującego z protokołem terapii, są wykluczeni.
• Utrzymująca się toksyczność (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] stopień 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie. Pacjenci bez rozsądnej alternatywy mogą zostać włączeni do badania po omówieniu z monitorem medycznym.
• Przebyty podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
• Kobiety karmiące piersią.