Syöpälääkkeen Olaparibin käyttö uusiutuneen/refraktorisen akuutin myelooisen leukemian tai myelodysplastisen oireyhtymän hoitoon isositraattidehydrogenaasimutaation (IDH) kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä >= 18 vuotta. Koska olaparibin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• MDS- tai AML-diagnoosi Maailman terveysjärjestön 2016 luokituksen mukaan. AML voi olla de novo tai seurausta aikaisemmasta hematologisesta häiriöstä, mukaan lukien MDS tai Philadelphian kromosominegatiivinen myeloproliferatiivinen kasvain, ja/tai hoitoon liittyvä.

• Potilailla on oltava dokumentoitu IDH1- tai IDH2-mutaatio 30 päivän kuluessa sisällyttämisestä mutaatiotestien perusteella. Vain tietyt mutaatiot, jotka johtavat neomorfiseen fenotyyppiin, voidaan rekisteröidä, mukaan lukien alla luetellut:

  • IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C ja R132H
  • IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K.
• AML- tai MDS-potilailla pitäisi olla sairaus, joka on uusiutunut ensilinjan hoidon jälkeen tai ei ole sille resistentti joko myöhemmän lisähoidon kanssa tai ilman sitä.
• Potilailla, joilla on MDS, tulee olla vähintään MDS-ylimääräinen blasti (EB)1 inkluusiossa, ja heillä tulee olla tarkistettu kansainvälisen ennusteen oirepisteen riskiluokittelu keskitason, korkean tai erittäin suuren riskin mukaan.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Potilaat voivat olla aiemmin saaneet tai olla saamatta kohdennettuja IDH-hoitoja.
• Potilaat, joille on tehty allogeeninen kantasolusiirto (alloSCT), ovat kelpoisia, jos heillä on yli 180 päivää kantasoluinfuusion jälkeen, heillä ei ole merkkejä siirrännäisestä isäntäsairaudesta (GVHD) > asteen 1 ja he ovat yli 2 viikkoa poissa kaikesta immunosuppressiivisesta hoidosta. .
• Aiemman sytotoksisen kemoterapian on oltava saatu päätökseen vähintään 3 viikkoa ja sädehoidon vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuksen ensimmäistä hoitopäivää, ja kaikkien yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvien haittatapahtumien (pois lukien hiustenlähtö) pitäisi olla parantunut. < asteeseen 1. Potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, odotetaan olevan hematologisia poikkeavuuksia tutkimukseen tullessa. Hematologisia poikkeavuuksia, joiden uskotaan liittyvän ensisijaisesti leukemiaan, ei pidetä toksisuuksina (AE), eikä niiden tarvitse hävitä < asteeseen 1.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 (Karnofsky >= 60 %).
• Potilaan on täytynyt toipua minkä tahansa aikaisemman hoito-ohjelman toksisista vaikutuksista (ei yleisiä haittatapahtumien terminologiakriteerejä [CTCAE], joka on yli 1 ei-hematologisen toksisuuden osalta, palautus lähtötasolle hematologisten arvojen osalta).
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Potilaalla, jolla on päätöksentekokyky, voi olla lähisukulaisen, huoltajan, hoitajan tai laillisesti valtuutetun edustajan suostumus.
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN), ellei katsota johtuvan Gilbertin oireyhtymästä (mitattu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja, ellei sen katsota johtuvan elinleukemiasta (mitattu 28 päivän kuluessa). ennen tutkimushoidon antamista). Jos maksametastaaseja on, niiden on oltava = < 5 x ULN.
• Kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min (mitattu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
• Potilaat ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, jos alhainen verenkuva ja verensiirtotuki johtuvat MDS/AML:sta.
• Potilaiden elinajanodote on hoitavan lääkärin parhaan arvion mukaan oltava vähintään 12-16 viikkoa.

• Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

  • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
  • Säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
  • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden kuluttua viimeisistä kuukautisista
  • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen, kun he ovat sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia.
• Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermoston (CNS) leukemia tai jotka tarvitsevat ylläpitohoitoa intratekaalista kemoterapiaa.
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti kemoterapiaa, sädehoitoa tai immunoterapiaa AML/MDS:n vuoksi.
• Potilaat, jotka saavat aktiivisesti muita tutkimusaineita.
• Hoitava lääkäri asettaa etusijalle sellaisten potilaiden hoidon, joilla on samanaikaisesti esiintyviä mutaatioita, kuten FLT3, keskusteltuaan hoitovaihtoehdoista potilaan kanssa.
• Hyperleukosytoosi > 50 000 valkosolua (WBC)/mcl. Hydroksiurea valkosolujen määrän säätelyyn on sallittu ennen hoidon aloittamista, ja sitä voidaan jatkaa syklin 1 päivään 28 asti. Hydrean enimmäisannos on 6 grammaa päivässä. Potilaat poistetaan tutkimuksesta, jos > 50 000 WBC/mcl esiintyy tai uusiutuu > 14 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta tutkimuksessa.
• Aktiivinen, hallitsematon infektio. Potilaat, joiden infektio on hallinnassa antibiooteilla, ovat kelvollisia.
• Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT) skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska olaparibi on PARP-estäjä, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski äidin olaparibihoidon seurauksena, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan olaparibilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Lepoelektrokardiogrammi, joka osoittaa kontrolloimattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, Friderician kaavalla (QTcF) korjattu QT-ajan pidentyminen > 500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) potilailla, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
• Potilaat, joilla on oireinen hallitsematon keskushermostosairaus. Kuvausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei vaadita. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
• Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja, jopa 20 mg suun kautta (PO) prednisonia päivässä, ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa.
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Mikä tahansa aikaisempi hoito PARP-estäjillä, mukaan lukien olaparibi.
• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-induktorien (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
• Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
• Potilaat, joilla on aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka vaativat aktiivista hoitoa, joka häiritsee protokollahoitoa ja/tai joilla on merkittävä kliinisen uusiutumisen riski 12 kuukauden sisällä, mikä vaatisi protokollahoitoa häiritsevää hoitoa.
• Pysyvät toksisuudet (> Haittavaikutusten yleiset terminologiakriteerit [CTCAE] aste 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
• Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) kolmen viikon sisällä ennen tutkimushoitoa.
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa. Potilaat, joilla ei ole kohtuullista vaihtoehtoa, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen lääkärin kanssa keskusteltuaan.
• Edellinen kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
• Imettävät naiset.