Avelumab + paklitaxel/ramucirumab (RAP) jako léčba druhé linie u gastroezofageálního adenokarcinomu (AIO-STO-0218)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let
3. Histologicky prokázaný adenokarcinom žaludku včetně adenokarcinomu jícnové junkce
4. Metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění, které nelze podstoupit potenciálně kurativní resekci
5. Dokumentovaná objektivní radiologická nebo klinická progrese onemocnění během nebo do 6 měsíců od poslední dávky platinového a fluoropyrimidinového dubletu první linie s antracyklinem, docetaxelem nebo trastuzumabem nebo bez nich. Neoadjuvantní/adjuvantní léčba se nepočítá, pokud nedojde k progresi < 6 měsíců po dokončení léčby. V těchto případech se neoadjuvantní/adjuvantní léčba počítá jako první linie.
6. Měřitelné nebo neměřitelné, ale vyhodnotitelné onemocnění stanovené podle pokynů RECIST 1.1
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Předpokládaná délka života > 12 týdnů

9. Přiměřené hematologické, jaterní a ledvinové funkce:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (může být podán transfuzí)
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) a AST a ALT ≤ 2,5 x ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz nebo ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz; AP ≤ 5 x ULN
   5. Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)
   6. Protein v moči ≤ 1+ na měrce nebo rutinní analýze moči (UA; je-li proužek moči nebo rutinní analýza ≥ 2+, 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin musí prokázat < 1000 mg bílkovin za 24 hodin, aby bylo možné účastnit se tohoto protokolu)
   7. Adekvátní koagulační funkce, jak je definována mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤ 1,5 ULN, a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) ≤ 5 sekund nad ULN (pokud nepodstupuje antikoagulační léčbu). Pacienti užívající warfarin/fenprokumon musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a před první dávkou protokolární terapie musí dosáhnout stabilního koagulačního profilu.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru
11. Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a alespoň 30 dní po posledním podání avelumabu a alespoň 3 měsíce po posledním podání ramucirumabu, pokud existuje riziko početí
12. Schopnost dodržovat plánovaná hodnocení a řízení toxicit.

Kritéria vyloučení:

1. Jiný typ nádoru než adenokarcinom (např. leiomyosarkom, lymfom) nebo druhá rakovina s výjimkou pacientů se spinocelulárním nebo bazaliomem kůže nebo karcinomem in situ děložního čípku, který byl účinně léčen. Pacienti kurativní pro jakoukoli jinou malignitu a bez onemocnění po dobu alespoň 5 let budou před zařazením projednáni se sponzorem
2. Souběžná chronická systémová imunitní terapie, chemoterapie nebo hormonální terapie nejsou indikovány v protokolu studie
3. Předchozí léčba paklitaxelem nebo ramucirumabem nebo předléčení inhibitorem PD-1, PD-L1
4. Současná léčba jakoukoli protinádorovou terapií ≤ 2 týdny před zahájením léčby ve studii, pokud není měřeno rychle progredující onemocnění
5. Předchozí expozice VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) nebo inhibitoru VEGFR nebo jakékoli antiangiogenní látce nebo předchozí zařazení do této studie
6. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku (např. hrozící obstrukce střev) v průběhu studie
7. GI krvácení stupně 3-4 během 3 měsíců před zařazením
8. Hluboká žilní trombóza (DVT), plicní embolie (PE) nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus v anamnéze (trombóza žilního portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil nejsou považovány za „významné“) během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie
9. Cirhóza na úrovni Child-Pugh B (nebo horší) nebo cirhóza (jakéhokoli stupně) a anamnéza jaterní encefalopatie nebo klinicky významného ascitu v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu
10. Známé mozkové nebo leptomeningeální metastázy
11. Známá předchozí těžká přecitlivělost na zkoumaný přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3)

12. Jiné závažné onemocnění nebo zdravotní stavy před podáním studovaného léku

    1. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění:

       cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu

    2. Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze navzdory optimální lékařské terapii
    3. Současná historie chronického průjmu
    4. Aktivní diseminovaná intravaskulární koagulace
    5. Anamnéza gastrointestinální perforace, píštěle nebo jakékoli klinicky relevantní arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců
    6. Aktivní infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podáváním studovaného léku nebo by mohla zhoršit schopnost subjektu dostávat studovaný lék
    7. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní)
    8. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- či hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
    9. Závažná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie
    10. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
    11. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie

13. Současné užívání imunosupresivních léků,

    KROMĚ následujícího:

    1. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
    2. steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např
    3. krátkodobé steroidy k prevenci nevolnosti vyvolané chemoterapií
14. Pacient dostává chronickou protidestičkovou léčbu včetně aspirinu, nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, včetně ibuprofenu, naproxenu a dalších), dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek. Je povoleno užívání aspirinu jednou denně (maximální dávka 325 mg/den).
15. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
16. Subjekty s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky
17. Současná léčba jinými experimentálními léky nebo účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem během 30 dnů, ale alespoň 5 poločasů IMP před zahájením léčby
18. Známé zneužívání drog / zneužívání alkoholu
19. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 5.0 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné
20. Subjekt je těhotný nebo kojí nebo plánuje otěhotnět do 3 měsíců po ukončení léčby
21. Subjekt (muž nebo žena) není ochoten používat vysoce účinné metody antikoncepce (podle ústavního standardu) během léčby a po dobu 30 dnů (muž nebo žena) s avelumabem a 3 měsíce s ramucirumabem po ukončení léčby
22. Pacienti, o kterých je známo, že mají HER2 pozitivní rakovinu, kteří ještě nebyli léčeni HER2 cílenou látkou
23. Pacienti s psychiatrickým onemocněním nebo pacienti věznění nebo pracující v Ústavu ošetřujícího lékaře.