Avelumab + Paclitaxel/ Ramucirumab (RAP) come trattamento di seconda linea nell'adenocarcinoma gastroesofageo (AIO-STO-0218)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato
2. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età
3. Adenocarcinoma gastrico istologicamente provato compreso l'adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica
4. Malattia metastatica o localmente avanzata, non suscettibile di resezione potenzialmente curativa
5. - Progressione radiologica o clinica oggettiva documentata durante o entro 6 mesi dall'ultima dose di prima linea di platino e doppietta fluoropirimidina con o senza antraciclina, docetaxel o trastuzumab. Il trattamento neoadiuvante/adiuvante non viene conteggiato a meno che la progressione non si verifichi <6 mesi dopo il completamento del trattamento. In questi casi il trattamento neoadiuvante/adiuvante viene conteggiato come prima linea.
6. Malattia misurabile o non misurabile ma valutabile determinata utilizzando le linee guida RECIST 1.1
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Aspettativa di vita > 12 settimane

9. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   2. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dl (potrebbe essere stata trasfusa)
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e AST e ALT ≤ 2,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche o ≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche; PA ≤ 5 x ULN
   5. Clearance stimata della creatinina ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)
   6. Proteine ​​urinarie ≤ 1+ su dipstick o analisi delle urine di routine (UA; se urinedipstick o analisi di routine è ≥ 2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare < 1000 mg di proteine ​​in 24 ore per consentire la partecipazione a questo protocollo)
   7. Adeguata funzione della coagulazione come definita dall'International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi sopra l'ULN (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin/fenprocumone devono passare all'eparina a basso peso molecolare e devono aver raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della prima dose della terapia del protocollo.
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo
11. Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di avelumab e almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento con ramucirumab se esiste il rischio di concepimento
12. Capacità di rispettare le valutazioni programmate e la gestione delle tossicità.

Criteri di esclusione:

1. Altro tipo di tumore diverso dall'adenocarcinoma (ad es. leiomiosarcoma, linfoma) o un secondo tumore, tranne nei pazienti con carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle o carcinoma in situ della cervice che è stato trattato efficacemente. I pazienti trattati in modo curativo per qualsiasi altro tumore maligno e liberi da malattia per almeno 5 anni saranno discussi con lo sponsor prima dell'inclusione
2. Immunoterapia sistemica cronica concomitante, chemioterapia o terapia ormonale non indicata nel protocollo di studio
3. Terapia precedente con paclitaxel o ramucirumab o pretrattamento con un inibitore PD-1, PD-L1
4. Trattamento in corso con qualsiasi terapia antitumorale ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio a meno che non venga misurata la rapida progressione della malattia
5. Precedente esposizione a un VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare) o inibitore del VEGFR o qualsiasi agente antiangiogenico, o precedente arruolamento in questo studio
6. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore (ad es. imminente ostruzione intestinale) durante il corso dello studio
7. Sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 entro 3 mesi prima dell'arruolamento
8. Anamnesi di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o qualsiasi altra tromboembolia significativa (trombosi venosa o da catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo
9. Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e anamnesi di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi
10. Metastasi cerebrali o leptomeningee note
11. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v5.0 ≥ 3)

12. Altre gravi malattie o condizioni mediche prima della somministrazione del farmaco in studio

    1. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva):

       incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classification Class II) o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci

    2. Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata nonostante una terapia medica ottimale
    3. Storia attuale di diarrea cronica
    4. Coagulazione intravascolare disseminata attiva
    5. Storia di perforazione gastrointestinale, fistole o qualsiasi evento tromboembolico arterioso clinicamente rilevante entro 6 mesi
    6. Infezione attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco in studio o comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere il farmaco in studio
    7. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
    8. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
    9. Ferita, ulcera o frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo
    10. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali
    11. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio

13. Uso corrente di farmaci immunosoppressori,

    TRANNE quanto segue:

    1. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
    2. steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC
    3. steroidi a breve termine per prevenire la nausea indotta dalla chemioterapia
14. Il paziente sta ricevendo una terapia antipiastrinica cronica, inclusa aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die).
15. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante la sperimentazione è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
16. Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco
17. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni ma almeno 5 emivite dell'IMP prima dell'inizio del trattamento
18. Abuso noto di droghe/abuso di alcol
19. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 5.0 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore
20. Soggetto in stato di gravidanza o allattamento o che sta pianificando una gravidanza entro 3 mesi dalla fine del trattamento
21. Il soggetto (maschio o femmina) non è disposto a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (secondo gli standard istituzionali) durante il trattamento e per 30 giorni (maschio o femmina) con avelumab e 3 mesi con ramucirumab dopo la fine del trattamento
22. Pazienti noti per avere un cancro HER2 positivo che non sono stati già trattati con un agente mirato a HER2
23. Pazienti con una malattia psichiatrica o pazienti detenuti o che lavorano nell'Istituto del medico curante.