Avelumab + Paclitaxel/ Ramucirumab (RAP) comme traitement de deuxième ligne dans l'adénocarcinome gastro-oesophagien (AIO-STO-0218)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé
2. Homme ou femme ≥ 18 ans
3. Adénocarcinome gastrique histologiquement prouvé, y compris adénocarcinome de la jonction œsogastrique
4. Maladie métastatique ou localement avancée, ne se prêtant pas à une résection potentiellement curative
5. Progression radiologique ou clinique objective documentée de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de platine de première intention et doublet de fluoropyrimidine avec ou sans anthracycline, docétaxel ou trastuzumab. Le traitement néoadjuvant/adjuvant n'est pas pris en compte sauf si la progression survient < 6 mois après la fin du traitement. Dans ces cas, le traitement néoadjuvant/adjuvant est compté en première intention.
6. Maladie mesurable ou non mesurable mais évaluable déterminée selon les directives RECIST 1.1
7. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Espérance de vie > 12 semaines

9. Fonctions hématologiques, hépatiques et rénales adéquates :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dl (peut avoir été transfusé)
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et AST et ALT ≤ 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques, ou ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques ; AP ≤ 5 x LSN
   5. Clairance estimée de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou méthode standard institutionnelle locale)
   6. Protéine urinaire ≤ 1+ sur la bandelette réactive ou l'analyse d'urine de routine (UA ; si la bandelette urinaire ou l'analyse de routine est ≥ 2+, une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines doit démontrer < 1 000 mg de protéines en 24 heures pour permettre la participation à ce protocole)
   7. Fonction de coagulation adéquate telle que définie par le rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 LSN et un temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 5 secondes au-dessus de la LSN (sauf si vous recevez un traitement anticoagulant). Les patients recevant de la warfarine/phenprocoumone doivent passer à l'héparine de bas poids moléculaire et avoir atteint un profil de coagulation stable avant la première dose du protocole thérapeutique.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif
11. Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après le dernier avélumab et au moins 3 mois après la dernière administration de traitement par ramucirumab si le risque de conception existe
12. Capacité à se conformer aux évaluations programmées et à la gestion des toxicités.

Critère d'exclusion:

1. Autre type de tumeur que l'adénocarcinome (par ex. léiomyosarcome, lymphome) ou d'un second cancer sauf chez les patientes atteintes d'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ayant fait l'objet d'un traitement efficace. Les patients traités curativement pour toute autre tumeur maligne et indemnes depuis au moins 5 ans seront discutés avec le promoteur avant l'inclusion
2. Immunothérapie systémique chronique concomitante, chimiothérapie ou hormonothérapie non indiquée dans le protocole d'étude
3. Traitement antérieur avec, paclitaxel ou ramucirumab ou prétraitement avec un inhibiteur PD-1, PD-L1
4. Traitement actuel avec tout traitement anticancéreux ≤ 2 semaines avant le début du traitement de l'étude, sauf si la maladie progressant rapidement est mesurée
5. Exposition antérieure à un inhibiteur du VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) ou du VEGFR ou à tout agent antiangiogénique, ou inscription antérieure à cette étude
6. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure (par ex. occlusion intestinale imminente) au cours de l'étude
7. Saignements gastro-intestinaux de grade 3-4 dans les 3 mois précédant l'inscription
8. Antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP), d'embolie pulmonaire (EP) ou de toute autre thrombose importante (la thrombose veineuse du port ou du cathéter ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme « significatives ») au cours des 3 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique
9. Cirrhose de niveau Child-Pugh B (ou pire) ou cirrhose (tout degré) et antécédents d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite due à une cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse
10. Métastases cérébrales ou leptoméningées connues
11. Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)

12. Autre maladie grave ou conditions médicales avant l'administration du médicament à l'étude

    1. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) :

       accident vasculaire cérébral / accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ New York Heart Association Classification Class II) ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments

    2. Hypertension non contrôlée ou mal contrôlée malgré un traitement médical optimal
    3. Antécédents actuels de diarrhée chronique
    4. Coagulation intravasculaire disséminée active
    5. Antécédents de perforation gastro-intestinale, de fistules ou de tout événement thromboembolique artériel cliniquement pertinent dans les 6 mois
    6. Infection active qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude, à l'administration du médicament à l'étude, ou nuirait à la capacité du sujet à recevoir le médicament à l'étude
    7. Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif)
    8. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
    9. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique
    10. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches
    11. Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude

13. Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs,

    SAUF pour ce qui suit :

    1. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire);
    2. stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie
    3. stéroïdes à court terme pour prévenir les nausées induites par la chimiothérapie
14. Le patient reçoit un traitement antiplaquettaire chronique, y compris de l'aspirine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris l'ibuprofène, le naproxène et autres), du dipyridamole ou du clopidogrel ou des agents similaires. L'utilisation d'aspirine une fois par jour (dose maximale de 325 mg/jour) est autorisée
15. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant l'essai est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés
16. Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament
17. Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou participation à un autre essai clinique avec tout médicament expérimental dans les 30 jours mais au moins 5 demi-vies de l'IMP avant le début du traitement
18. Abus connu de drogues/d'alcool
19. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 5.0 Grade > 1) ; cependant, l'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou tout autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables
20. Sujet enceinte ou allaitant, ou prévoyant de tomber enceinte dans les 3 mois suivant la fin du traitement
21. Le sujet (homme ou femme) n'est pas disposé à utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (selon la norme institutionnelle) pendant le traitement et pendant 30 jours (homme ou femme) avec l'avélumab et 3 mois avec le ramucirumab après la fin du traitement
22. Patients connus pour avoir un cancer HER2 positif qui n'ont pas déjà été traités avec un agent ciblant HER2
23. Patients atteints d'une maladie psychiatrique ou patients incarcérés ou travaillant dans l'établissement du médecin traitant.