Avelumab + Paclitaxel/ Ramucirumab (RAP) som andrelinjebehandling ved gastroøsofagealt adenokarsinom (AIO-STO-0218)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke
2. Mann eller kvinne ≥ 18 år
3. Histologisk påvist gastrisk adenokarsinom inkludert adenokarsinom i det esophagogastriske krysset
4. Metastatisk eller lokalt avansert sykdom, ikke mottagelig for potensielt kurativ reseksjon
5. Dokumentert objektiv radiologisk eller klinisk sykdomsprogresjon under eller innen 6 måneder etter siste dose av førstelinjes platina- og fluoropyrimidindublett med eller uten antracyklin, docetaksel eller trastuzumab. Neoadjuvant/adjuvant behandling telles ikke med mindre progresjon skjer <6 måneder etter avsluttet behandling. I disse tilfellene regnes neoadjuvant/adjuvant behandling som førstelinje.
6. Målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sykdom bestemt ved bruk av retningslinjer RECIST 1.1
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
8. Forventet levealder > 12 uker

9. Tilstrekkelige hematologiske, lever- og nyrefunksjoner:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   2. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (kan ha blitt transfundert)
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) og ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN i fravær av levermetastaser, eller ≤ 5 x ULN i nærvær av levermetastaser; AP ≤ 5 x ULN
   5. Estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode)
   6. Urinprotein ≤ 1+ på peilepinne eller rutinemessig urinanalyse (UA; hvis urinprøvestikk eller rutineanalyse er ≥ 2+, må en 24-timers urinsamling for protein vise < 1000 mg protein i løpet av 24 timer for å tillate deltakelse i denne protokollen)
   7. Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon som definert av International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN, og en delvis tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder over ULN (med mindre man mottar antikoagulasjonsbehandling). Pasienter som får warfarin/fenprokumon må byttes til lavmolekylært heparin og ha oppnådd stabil koagulasjonsprofil før første dose med protokollbehandling.
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest
11. Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste avelumab og minst 3 måneder etter siste administrering av ramucirumabbehandling dersom det er risiko for unnfangelse.
12. Evne til å overholde planlagte vurderinger og med håndtering av toksisiteter.

Ekskluderingskriterier:

1. Annen tumortype enn adenokarsinom (f. leiomyosarkom, lymfom) eller en annen kreftsykdom unntatt hos pasienter med plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen som er effektivt behandlet. Pasienter behandlet kurativt for annen malignitet og sykdomsfri i minst 5 år vil bli diskutert med sponsor før inkludering
2. Samtidig kronisk systemisk immunterapi, kjemoterapi eller hormonbehandling er ikke indisert i studieprotokollen
3. Tidligere behandling med paklitaksel eller ramucirumab eller forbehandling med en PD-1, PD-L1-hemmer
4. Nåværende behandling med en hvilken som helst anti-kreftbehandling ≤ 2 uker før studiebehandlingsstart med mindre raskt progredierende sykdom måles
5. Tidligere eksponering for en VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor) eller VEGFR-hemmer eller et hvilket som helst antiangiogent middel, eller tidligere innmelding i denne studien
6. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før start av studiebehandling; forventning om behov for større kirurgiske inngrep (f. forestående tarmobstruksjon) i løpet av studien
7. Grad 3-4 GI-blødning innen 3 måneder før påmelding
8. Anamnese med dyp venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) eller annen signifikant tromboemboli (venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke som "signifikant") i løpet av de 3 månedene før første dose av protokollbehandling
9. Skrumplever på et nivå av Child-Pugh B (eller verre) eller skrumplever (i hvilken som helst grad) og en historie med leverencefalopati eller klinisk meningsfull ascites som følge av skrumplever. Klinisk meningsfull ascites er definert som ascites fra skrumplever som krever diuretika eller paracentese
10. Kjente hjerne- eller leptomeningeale metastaser
11. Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)

12. Annen alvorlig sykdom eller medisinske tilstander før administrasjon av studiemedisin

    1. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom:

       cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering

    2. Ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling
    3. Nåværende historie med kronisk diaré
    4. Aktiv disseminert intravaskulær koagulasjon
    5. Anamnese med gastrointestinal perforasjon, fistler eller enhver klinisk relevant arteriell tromboembolisk hendelse innen 6 måneder
    6. Aktiv infeksjon som, etter utforskerens mening, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, studielegemiddeladministrering, eller ville svekke forsøkspersonens evne til å motta studiemedisin
    7. Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt)
    8. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
    9. Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før første dose med protokollbehandling
    10. Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon
    11. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien

13. Nåværende bruk av immundempende medisiner,

    UNNTATT for følgende:

    1. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon);
    2. steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning
    3. kortsiktige steroider for å forhindre kjemoterapiindusert kvalme
14. Pasienten får kronisk antiblodplatebehandling, inkludert aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs, inkludert ibuprofen, naproxen og andre), dipyridamol eller klopidogrel eller lignende midler. En gang daglig bruk av aspirin (maksimal dose 325 mg/dag) er tillatt
15. Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under utprøving er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner
16. Personer med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet
17. Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler eller deltakelse i en annen klinisk utprøving med et hvilket som helst forsøkslegemiddel innen 30 dager, men minst 5 halveringstider av IMP før behandlingsstart
18. Kjent rusmisbruk/ alkoholmisbruk
19. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 5.0 Grade > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable
20. Personen som er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid innen 3 måneder etter avsluttet behandling
21. Pasienten (mann eller kvinne) er ikke villig til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (i henhold til institusjonsstandard) under behandling og i 30 dager (mann eller kvinne) med avelumab og 3 måneder med ramucirumab etter avsluttet behandling
22. Pasienter kjent for å ha en HER2-positiv kreft som ikke allerede har blitt behandlet med et HER2-målrettingsmiddel
23. Pasienter med en psykiatrisk sykdom eller pasienter som er fengslet eller arbeider i institusjonen til den behandlende legen.