Awelumab + paklitaksel/ ramucyrumab (RAP) jako leczenie drugiego rzutu w gruczolakoraku żołądka i przełyku (AIO-STO-0218)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat
3. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak żołądka, w tym gruczolakorak połączenia przełykowo-żołądkowego
4. Choroba z przerzutami lub miejscowo zaawansowana, nie nadająca się do potencjalnie leczniczej resekcji
5. Udokumentowana obiektywna radiologiczna lub kliniczna progresja choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki dubletu platyny i fluoropirymidyny pierwszego rzutu z antracykliną, docetakselem lub trastuzumabem lub bez antracykliny. Leczenie neoadiuwantowe/adiuwantowe nie jest brane pod uwagę, chyba że progresja nastąpi <6 miesięcy po zakończeniu leczenia. W tych przypadkach leczenie neoadiuwantowe/adiuwantowe jest traktowane jako leczenie pierwszego rzutu.
6. Mierzalna lub niemierzalna, ale możliwa do oceny choroba określona zgodnie z wytycznymi RECIST 1.1
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni

9. Odpowiednie funkcje hematologiczne, wątroby i nerek:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (mogła być przetoczona)
   4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) oraz AspAT i ALT ≤ 2,5 x GGN przy braku przerzutów do wątroby lub ≤ 5 x GGN przy obecności przerzutów do wątroby; AP ≤ 5 x GGN
   5. Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną)
   6. Białko w moczu ≤ 1+ na teście paskowym lub rutynowym badaniu moczu (UA; jeśli test paskowy lub rutynowa analiza moczu wynosi ≥ 2+, 24-godzinna zbiórka moczu na obecność białka musi wykazać < 1000 mg białka w ciągu 24 godzin, aby umożliwić udział w tym protokole)
   7. Odpowiednia funkcja krzepnięcia zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 5 sekund powyżej GGN (chyba że stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe). Pacjenci otrzymujący warfarynę/fenprokumon muszą przejść na heparynę drobnocząsteczkową i osiągnąć stabilny profil krzepnięcia przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy
11. Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 30 dni po podaniu ostatniego awelumabu i co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu ramucyrumabu, jeśli istnieje ryzyko poczęcia
12. Zdolność do przestrzegania zaplanowanych ocen i zarządzania toksycznością.

Kryteria wyłączenia:

1. Nowotwór inny niż gruczolakorak (np. mięśniakomięsak gładkokomórkowy, chłoniak) lub drugi nowotwór, z wyjątkiem skutecznie leczonych pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym lub podstawnokomórkowym skóry lub rakiem in situ szyjki macicy. Pacjenci leczeni wyleczalnie z jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego i wolni od choroby przez co najmniej 5 lat zostaną omówieni ze sponsorem przed włączeniem
2. Jednoczesna przewlekła ogólnoustrojowa terapia immunologiczna, chemioterapia lub terapia hormonalna niewskazane w protokole badania
3. Wcześniejsza terapia paklitakselem lub ramucyrumabem lub wstępne leczenie inhibitorem PD-1, PD-L1
4. Obecne leczenie jakąkolwiek terapią przeciwnowotworową ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, chyba że zmierzono szybko postępującą chorobę
5. Wcześniejsza ekspozycja na VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) lub inhibitor VEGFR lub jakikolwiek czynnik antyangiogenny lub wcześniejsze włączenie do tego badania
6. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego (np. zbliżająca się niedrożność jelit) w trakcie badania
7. Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3-4 w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania
8. Historia zakrzepicy żył głębokich (DVT), zatorowości płucnej (PE) lub jakiejkolwiek innej istotnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za „istotne”) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia
9. Marskość na poziomie Child-Pugh B (lub gorzej) lub marskość wątroby (dowolnego stopnia) oraz encefalopatia wątrobowa w wywiadzie lub klinicznie znaczące wodobrzusze wynikające z marskości wątroby. Klinicznie znaczące wodobrzusze definiuje się jako wodobrzusze spowodowane marskością wątroby wymagające zastosowania leków moczopędnych lub paracentezy
10. Znane przerzuty do mózgu lub opon mózgowych
11. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0)

12. Inne poważne choroby lub schorzenia przed podaniem badanego leku

    1. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba układu krążenia:

       incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (≥ klasa II według klasyfikacji New York Heart Association) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia

    2. Niekontrolowane lub słabo kontrolowane nadciśnienie pomimo optymalnej terapii medycznej
    3. Aktualna historia przewlekłej biegunki
    4. Aktywne rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
    5. Historia perforacji przewodu pokarmowego, przetok lub jakiegokolwiek istotnego klinicznie tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego w ciągu 6 miesięcy
    6. Aktywna infekcja, która w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu, podawaniem badanego leku lub osłabić zdolność pacjenta do przyjmowania badanego leku
    7. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny)
    8. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
    9. Poważna lub niegojąca się rana, owrzodzenie lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem
    10. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
    11. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania

13. Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych,

    Z WYJĄTKIEM poniższych:

    1. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe);
    2. steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
    3. krótkoterminowe sterydy, aby zapobiec nudnościom wywołanym chemioterapią
14. Pacjent otrzymuje przewlekłą terapię przeciwpłytkową, w tym aspirynę, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym ibuprofen, naproksen i inne), dipirydamol lub klopidogrel lub podobne środki. Dozwolone jest przyjmowanie aspiryny raz dziennie (maksymalna dawka 325 mg/dobę).
15. Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu i podczas badania jest zabronione, z wyjątkiem podania szczepionek inaktywowanych
16. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem
17. Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi lub udział w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 30 dni, ale co najmniej 5 okresów półtrwania IMP przed rozpoczęciem leczenia
18. Znane nadużywanie narkotyków / nadużywanie alkoholu
19. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 5.0 Stopień > 1); jednak łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne
20. Pacjentka w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu leczenia
21. Pacjent (mężczyzna lub kobieta) nie chce stosować wysoce skutecznych metod antykoncepcji (zgodnie ze standardami instytucji) podczas leczenia i przez 30 dni (mężczyzna lub kobieta) z awelumabem i 3 miesiące z ramucyrumabem po zakończeniu leczenia
22. Pacjenci, o których wiadomo, że mają raka HER2-dodatniego, którzy nie byli jeszcze leczeni środkiem nakierowanym na HER2
23. Pacjenci z chorobą psychiczną lub pacjenci odbywający karę pozbawienia wolności lub pracujący w Zakładzie lekarza prowadzącego.