Avelumab + Paclitaxel/ Ramucirumab (RAP) som andenlinjebehandling ved gastroøsofagealt adenokarcinom (AIO-STO-0218)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke
2. Mand eller kvinde ≥ 18 år
3. Histologisk bevist gastrisk adenokarcinom, herunder adenokarcinom i esophagogastric junction
4. Metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, ikke modtagelig for potentielt helbredende resektion
5. Dokumenteret objektiv radiologisk eller klinisk sygdomsprogression under eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af første-line platin og fluoropyrimidin dublet med eller uden anthracyclin, docetaxel eller trastuzumab. Neoadjuverende/adjuverende behandling tælles ikke med, medmindre progression sker <6 måneder efter afslutning af behandlingen. I disse tilfælde tælles neoadjuverende/adjuverende behandling som første linje.
6. Målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sygdom bestemt ved hjælp af retningslinjer RECIST 1.1
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
8. Forventet levetid > 12 uger

9. Tilstrækkelige hæmatologiske, lever- og nyrefunktioner:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   2. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dl (kan være blevet transfunderet)
   4. Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) og AST og ALT ≤ 2,5 x ULN i fravær af levermetastaser eller ≤ 5 x ULN i nærvær af levermetastaser; AP ≤ 5 x ULN
   5. Estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode)
   6. Urinprotein ≤ 1+ på målepind eller rutinemæssig urinanalyse (UA; hvis urinstik eller rutineanalyse er ≥ 2+, skal en 24-timers urinopsamling for protein vise < 1000 mg protein på 24 timer for at tillade deltagelse i denne protokol)
   7. Tilstrækkelig koagulationsfunktion som defineret ved International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN og en partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder over ULN (medmindre du modtager antikoaguleringsterapi). Patienter, der får warfarin/phenprocoumon, skal skifte til lavmolekylært heparin og have opnået stabil koagulationsprofil før første dosis af protokolbehandling.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest
11. Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner gennem hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter sidste avelumab og mindst 3 måneder efter sidste administration af ramucirumabbehandling, hvis der er risiko for befrugtning
12. Evne til at overholde planlagte vurderinger og med håndtering af toksiciteter.

Ekskluderingskriterier:

1. Anden tumortype end adenokarcinom (f. leiomyosarkom, lymfom) eller en anden cancer, undtagen hos patienter med plade- eller basalcellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet effektivt behandlet. Patienter, der er behandlet kurativt for enhver anden malignitet og sygdomsfri i mindst 5 år, vil blive drøftet med sponsoren før inklusion
2. Samtidig kronisk systemisk immunterapi, kemoterapi eller hormonbehandling er ikke indiceret i undersøgelsesprotokollen
3. Tidligere behandling med paclitaxel eller ramucirumab eller forbehandling med en PD-1, PD-L1-hæmmer
4. Nuværende behandling med enhver anti-cancerterapi ≤ 2 uger før studiebehandlingsstart, medmindre hurtigt fremadskridende sygdom måles
5. Tidligere eksponering for en VEGF (vaskulær endotelvækstfaktor) eller VEGFR-hæmmer eller et hvilket som helst antiangiogent middel, eller tidligere tilmelding til denne undersøgelse
6. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før start af studiebehandling; forventning om behov for større kirurgiske indgreb (f. forestående tarmobstruktion) i løbet af undersøgelsen
7. Grad 3-4 GI-blødning inden for 3 måneder før tilmelding
8. Anamnese med dyb venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) eller enhver anden signifikant tromboemboli (venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose betragtes ikke som "signifikant") i løbet af de 3 måneder forud for første dosis af protokolbehandling
9. Skrumpelever på et niveau af Child-Pugh B (eller værre) eller skrumpelever (enhver grad) og en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites som følge af skrumpelever. Klinisk meningsfuld ascites er defineret som ascites fra cirrhose, der kræver diuretika eller paracentese
10. Kendte hjerne- eller leptomeningeale metastaser
11. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)

12. Andre alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande forud for administration af studiemedicin

    1. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom:

       cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin

    2. Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension trods optimal medicinsk behandling
    3. Aktuel historie med kronisk diarré
    4. Aktiv dissemineret intravaskulær koagulation
    5. Anamnese med gastrointestinal perforation, fistler eller enhver klinisk relevant arteriel tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder
    6. Aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, administration af undersøgelseslægemiddel eller ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage undersøgelseslægemiddel
    7. Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv)
    8. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
    9. Alvorligt eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling
    10. Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation
    11. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse

13. Nuværende brug af immunsuppressiv medicin,

    UNDTAGET følgende:

    1. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
    2. steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning
    3. kortvarige steroider for at forhindre kemoterapi-induceret kvalme
14. Patienten modtager kronisk trombocythæmmende behandling, inklusive aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, herunder ibuprofen, naproxen og andre), dipyridamol eller clopidogrel eller lignende midler. Brug af aspirin én gang dagligt (maksimal dosis 325 mg/dag) er tilladt
15. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner
16. Personer med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet
17. Samtidig behandling med andre eksperimentelle lægemidler eller deltagelse i et andet klinisk forsøg med et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 30 dage, men mindst 5 halveringstider af IMP før behandlingsstart
18. Kendt stofmisbrug/ alkoholmisbrug
19. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 5.0 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable
20. Forsøgsperson, der er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid inden for 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen
21. Forsøgsperson (mand eller kvinde) er ikke villig til at bruge højeffektive præventionsmetoder (i henhold til institutionel standard) under behandlingen og i 30 dage (mand eller kvinde) med avelumab og 3 måneder med ramucirumab efter endt behandling
22. Patienter, der vides at have en HER2-positiv cancer, som ikke allerede er blevet behandlet med et HER2-målretningsmiddel
23. Patienter med en psykiatrisk sygdom eller patienter, der er fængslet eller arbejder i den behandlende læges institution.