Avelumab + Paclitaxel/ Ramucirumab (RAP) als Zweitlinientherapie bei gastroösophagealem Adenokarzinom (AIO-STO-0218)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt
3. Histologisch nachgewiesenes Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs
4. Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die einer potenziell kurativen Resektion nicht zugänglich ist
5. Dokumentierter objektiver radiologischer oder klinischer Krankheitsverlauf während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Erstlinien-Platin und Fluoropyrimidin-Dublett mit oder ohne Anthracyclin, Docetaxel oder Trastuzumab. Eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung wird nicht gezählt, es sei denn, es tritt eine Progression < 6 Monate nach Abschluss der Behandlung auf. In diesen Fällen wird die neoadjuvante/adjuvante Therapie als Erstlinienbehandlung gezählt.
6. Messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Krankheit, bestimmt nach den Richtlinien RECIST 1.1
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Lebenserwartung > 12 Wochen

9. Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktionen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein)
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) und AST und ALT ≤ 2,5 x ULN ohne Lebermetastasen oder ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen; AP ≤ 5 x ULN
   5. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)
   6. Protein im Urin ≤ 1+ auf Teststreifen oder Routine-Urinanalyse (UA; wenn Urinteststreifen oder Routineanalyse ≥ 2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein < 1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um die Teilnahme an diesem Protokoll zu ermöglichen)
   7. Angemessene Gerinnungsfunktion gemäß International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der ULN (sofern keine Antikoagulationstherapie erhalten wird). Patienten, die Warfarin/Phenprocoumon erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und vor der ersten Dosis der Protokolltherapie ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben
11. Hochwirksame Empfängnisverhütung für sowohl männliche als auch weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Behandlung mit Avelumab und mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung der Ramucirumab-Behandlung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht
12. Fähigkeit, geplante Bewertungen und das Management von Toxizitäten einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Anderer Tumortyp als Adenokarzinom (z. Leiomyosarkom, Lymphom) oder einer zweiten Krebserkrankung, außer bei Patienten mit Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, die wirksam behandelt wurden. Patienten, die wegen einer anderen bösartigen Erkrankung kurativ behandelt wurden und mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren, werden vor der Aufnahme mit dem Sponsor besprochen
2. Gleichzeitige chronische systemische Immuntherapie, Chemotherapie oder Hormontherapie, die nicht im Studienprotokoll angegeben ist
3. Vorherige Therapie mit Paclitaxel oder Ramucirumab oder Vorbehandlung mit einem PD-1-, PD-L1-Inhibitor
4. Aktuelle Behandlung mit einer Krebstherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, es sei denn, es wird eine schnell fortschreitende Erkrankung gemessen
5. Frühere Exposition gegenüber einem VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) oder VEGFR-Inhibitor oder einem antiangiogenen Mittel oder vorherige Aufnahme in diese Studie
6. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs (z. drohender Darmverschluss) im Studienverlauf
7. GI-Blutungen Grad 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung
8. Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (PE) oder anderen signifikanten Thromboembolien (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als „signifikant“ angesehen) während der 3 Monate vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
9. Zirrhose auf einem Level von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert
10. Bekannte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen
11. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3)

12. Andere schwere Erkrankungen oder Erkrankungen vor der Verabreichung des Studienmedikaments

    1. Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung:

       zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association-Klassifikation Klasse II) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern

    2. Unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medikamentöser Therapie
    3. Aktuelle Geschichte von chronischem Durchfall
    4. Aktive disseminierte intravaskuläre Gerinnung
    5. Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation, Fisteln oder anderen klinisch relevanten arteriellen thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten
    6. Aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten
    7. Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
    8. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
    9. Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
    10. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
    11. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden

13. Aktuelle Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten,

    AUSSER für Folgendes:

    1. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
    2. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
    3. Kurzfristige Steroide zur Vorbeugung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit
14. Der Patient erhält eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel. Die einmal tägliche Anwendung von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt
15. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
16. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann
17. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen, aber mindestens 5 Halbwertszeiten des IMP vor Beginn der Behandlung
18. Bekannter Drogen-/Alkoholmissbrauch
19. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 5.0 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
20. Das Subjekt ist schwanger oder stillt oder plant, innerhalb von 3 Monaten nach dem Ende der Behandlung schwanger zu werden
21. Das Subjekt (männlich oder weiblich) ist nicht bereit, hochwirksame Verhütungsmethoden (gemäß institutionellem Standard) während der Behandlung und für 30 Tage (männlich oder weiblich) mit Avelumab und 3 Monate mit Ramucirumab nach dem Ende der Behandlung anzuwenden
22. Patienten mit bekannter HER2-positiver Krebserkrankung, die noch nicht mit einem auf HER2 zielenden Wirkstoff behandelt wurden
23. Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung oder Patienten, die in der Einrichtung des behandelnden Arztes inhaftiert oder beschäftigt sind.