Avelumabe + Paclitaxel/ Ramucirumabe (RAP) como Tratamento de Segunda Linha no Adenocarcinoma Gastroesofágico (AIO-STO-0218)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado
2. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade
3. Adenocarcinoma gástrico comprovado histologicamente, incluindo adenocarcinoma da junção esofagogástrica
4. Doença metastática ou localmente avançada, não passível de ressecção potencialmente curativa
5. Progressão radiológica ou clínica objetiva documentada da doença durante ou dentro de 6 meses após a última dose de platina de primeira linha e dubleto de fluoropirimidina com ou sem antraciclina, docetaxel ou trastuzumabe. O tratamento neoadjuvante/adjuvante não é contabilizado, a menos que ocorra progressão <6 meses após a conclusão do tratamento. Nestes casos, o tratamento neoadjuvante/adjuvante é considerado como primeira linha.
6. Doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável, determinada usando as diretrizes RECIST 1.1
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Expectativa de vida > 12 semanas

9. Funções hematológicas, hepáticas e renais adequadas:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (pode ter sido transfundido)
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) e AST e ALT ≤ 2,5 x LSN na ausência de metástases hepáticas, ou ≤ 5 x LSN na presença de metástases hepáticas; AP ≤ 5 x LSN
   5. Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)
   6. Proteína urinária ≤ 1+ na vareta ou exame de urina de rotina (AU; se a vareta ou análise de rotina for ≥ 2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar < 1.000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação neste protocolo)
   7. Função de coagulação adequada conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 LSN e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do LSN (a menos que esteja recebendo terapia de anticoagulação). Os pacientes que recebem varfarina/fenprocumon devem mudar para heparina de baixo peso molecular e atingir um perfil de coagulação estável antes da primeira dose da terapia de protocolo.
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo
11. Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino ao longo do estudo e por pelo menos 30 dias após o último avelumabe e pelo menos 3 meses após a última administração do tratamento com ramucirumabe se houver risco de concepção
12. Capacidade de cumprir com as avaliações programadas e com o gerenciamento de toxicidades.

Critério de exclusão:

1. Outro tipo de tumor que não o adenocarcinoma (p. leiomiossarcoma, linfoma) ou um segundo câncer, exceto em pacientes com carcinoma escamoso ou basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero que foi efetivamente tratado. Pacientes tratados curativamente para qualquer outra malignidade e livres de doença por pelo menos 5 anos serão discutidos com o patrocinador antes da inclusão
2. Terapia imunológica sistêmica crônica concomitante, quimioterapia ou terapia hormonal não indicada no protocolo do estudo
3. Terapia anterior com paclitaxel ou ramucirumab ou pré-tratamento com um inibidor de PD-1, PD-L1
4. Tratamento atual com qualquer terapia anti-câncer ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, a menos que a progressão rápida da doença seja medida
5. Exposição prévia a um VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) ou inibidor de VEGFR ou qualquer agente antiangiogênico, ou inscrição prévia neste estudo
6. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo; antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico (p. obstrução intestinal iminente) durante o curso do estudo
7. Sangramento gastrointestinal de grau 3-4 dentro de 3 meses antes da inscrição
8. Histórico de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante os 3 meses anteriores à primeira dose da terapia de protocolo
9. Cirrose em nível de Child-Pugh B (ou pior) ou cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese
10. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas
11. Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3)

12. Outras doenças graves ou condições médicas anteriores à administração do medicamento em estudo

    1. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa):

       acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classificação II da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave que requer medicação

    2. Hipertensão descontrolada ou mal controlada, apesar da terapia médica ideal
    3. História atual de diarreia crônica
    4. Coagulação intravascular disseminada ativa
    5. História de perfuração gastrointestinal, fístula ou qualquer evento tromboembólico arterial clinicamente relevante dentro de 6 meses
    6. Infecção ativa que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento do estudo ou prejudicaria a capacidade do sujeito de receber o medicamento do estudo
    7. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
    8. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
    9. Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo
    10. Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco
    11. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo

13. Uso atual de medicação imunossupressora,

    EXCETO o seguinte:

    1. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular);
    2. esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada
    3. esteróides de curto prazo para prevenir Náuseas induzidas por quimioterapia
14. O paciente está recebendo terapia antiplaquetária crônica, incluindo aspirina, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, incluindo ibuprofeno, naproxeno e outros), dipiridamol ou clopidogrel ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido
15. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas
16. Indivíduos com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas
17. Tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou participação em outro ensaio clínico com qualquer droga experimental dentro de 30 dias, mas pelo menos 5 meias-vidas do IMP antes do início do tratamento
18. Abuso conhecido de drogas/abuso de álcool
19. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 5.0 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
20. Sujeito grávida ou amamentando, ou planejando engravidar dentro de 3 meses após o final do Tratamento
21. Sujeito (homem ou mulher) não está disposto a usar métodos contraceptivos altamente eficazes (por padrão institucional) durante o tratamento e por 30 dias (homem ou mulher) com avelumabe e 3 meses com ramucirumabe após o término do tratamento
22. Pacientes com câncer HER2 positivo que ainda não foram tratados com um agente de direcionamento HER2
23. Pacientes com doença psiquiátrica ou pacientes presos ou trabalhando na Instituição do médico assistente.