Program personalizované medicíny pro myelodysplastické syndromy: Charakterizace pacientova genomu pro klinické rozhodování a systematický sběr dat z reálného světa pro zlepšení kvality zdravotní péče (FISiM-NGS-MDS)

Myelodysplastické syndromy (MDS) se typicky vyskytují u starších lidí. Pacienti vykazují cytopenii periferní krve a časem se část těchto subjektů vyvine do akutní myeloidní leukémie (AML). MDS jsou heterogenní, od stavů s téměř normální očekávanou délkou života až po formy blízké AML, a proto je povinná léčebná strategie přizpůsobená riziku. Současné prognostické skóre představuje omezení a ve většině případů nedokáže zachytit spolehlivé prognostické informace na individuální úrovni. Pro MDS bylo navrženo několik terapeutických nástrojů, ale jen málo z nich přežilo kritéria účinnosti založená na důkazech. Lenalidomid zlepšuje anémii u pacientů s delecí 5q. Alogenní transplantace (HSCT) je jedinou potenciálně kurativní léčbou pro vysoce rizikové pacienty; je však zapotřebí přesný výběr kandidátských pacientů. Hypometylační činidla (HMA) mohou zlepšit přežití u MDS nezpůsobilých HSCT, zatímco prediktivní faktory pro klinickou odpověď zbývá definovat.

Při definování molekulární architektury MDS byly učiněny důležité kroky vpřed. MDS spojený s delecí 5q pochází z haploinsuficience genu RPS14. Výzkumníci a další identifikovali geny kódující složky spliceosomu ve vysokém podílu MDS. Výzkumníci zjistili úzký vztah mezi prstencovými sideroblasty a mutacemi SF3B1, což je v souladu s kauzálním vztahem. Kromě toho bylo zjištěno, že rostoucí počet genů nesou opakující se mutace v MDS, podílející se na methylaci DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modifikaci chromatinu (EZH2, ASXL1), regulaci transkripce (RUNX1), transdukci signálu. Bylo hlášeno, že genové mutace ovlivňují přežití a riziko progrese onemocnění u MDS a hodnocení stavu mutace může přidat významnou informaci k aktuálně používaným prognostickým skóre. Navíc screening mutací může ovlivnit klinické rozhodování: a) u MDS s 5q- mají jedinci nesoucí mutace TP53 vyšší riziko progrese leukémie a nižší pravděpodobnost odpovědi na lenalidomid; b) u pacientů užívajících HSCT mutace TP53 predikují vysokou pravděpodobnost relapsu; c) Mutace SF3B1 jsou spojeny se zvýšenou pravděpodobností erytroidní odpovědi na inhibitory TGFb

Navzdory těmto zjištěním je zapotřebí opatrnosti před okamžitým přijetím takového mutačního testování v klinické praxi. Většina vědeckých důkazů pochází z retrospektivních analýz vybraných populací pacientů. Navíc u pacientů s MDS genetické abnormality vysvětlují pouze část celkového rizika pro celkové přežití a výsledek spojené se specifickou léčbou, což znamená, že velké procento je stále spojeno s klinickými a nemutačními faktory. Aby bylo možné správně odhadnout nezávislý účinek každé mutace na klinický výsledek a odpověď na léčbu, je třeba provést komplexní analýzy velkých potenciálních populací pacientů.

Real World Evidence (RWE) jsou informace o zdravotní péči, které pocházejí z více zdrojů mimo typické prostředí klinického výzkumu, včetně elektronických zdravotních záznamů (EHR), údajů o tvrzeních a fakturaci, registrů produktů a chorob a údajů shromážděných prostřednictvím osobních zařízení a zdravotnických aplikací. Národní zdravotnické systémy vyspělých zemí, včetně Itálie, se široce shodují na přístupu, podle kterého by se rozhodnutí o veřejné zdravotní péči měla řídit dostupnými důkazy o účinnosti a bezpečnosti terapeutik. Stejně tak se uznává, že randomizované kontrolované klinické studie (RCT), ačkoli jsou všeobecně uznávány jako nejrobustnější „generátory důkazů“, jsou nedostatečné pro vedení rozhodovacího procesu, protože jsou ze své podstaty nevhodné k zachycení dopadu léčby v běžné klinické praxi. Složitost léčby, stejně jako demografická a klinická heterogenita pacientů, kteří léčbu dostávají, a dlouhá doba mnoha léčebných postupů vysvětlují propast mezi důkazy generovanými v kontrolovaném, ale umělém nastavení RCT a jejich současným dopadem na reálný svět.

To vysvětluje rostoucí zájem o vývoj metod schopných poskytnout důkazy o skutečném dopadu cest péče (tj. důkazy v reálném světě). Mezi nimi ty, které jsou založeny na elektronických zdravotních záznamech (EHR), se etablují a získávají stále větší pozornost ze strany vědecké komunity a osob s rozhodovací pravomocí ve zdravotnictví. Kromě toho se v současné době během vývoje léků používají reálná data (RWD) ke zkoumání aspektů, jako je přirozená historie onemocnění, vymezení léčebných cest v klinické praxi a stanovení nákladů a využití zdrojů spojených s léčebnými intervencemi.

V tomto projektu výzkumní pracovníci vyvinou výzkumnou platformu integrací genomových mutací, klinických proměnných a výsledků pacientů odvozených z reálných dat získaných z klinické sítě FISiM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche), včetně 72 hematologických center. V této souvislosti je zjevně potřeba vyvinout účinná řešení pro analýzu a integraci molekulárních a klinických dat velkých populací pacientů, aby bylo možné plně porozumět vztahu mezi genotypem a klinickou expresí onemocnění. V této oblasti bylo vyvinuto řešení excelence výzkumným centrem i2b2 (Informatics for Integrating Biology and the Bedside, University of Harvard, Boston - www.i2b2.org). Toto centrum vyvinulo software s otevřeným zdrojovým kódem založený na datovém skladu, který je schopen integrovat a využívat všechna data pocházející z klinické praxe a přijetí do nemocnic, čímž je zpřístupňuje a snadno zpřístupňuje výzkumným pracovníkům. Síť FISiM je založena na platformě pro specifickou podporu hematologického výzkumu s názvem i2b2Hematology (www.biomeris.com/index.php/it/tasks/i2b2-hematology-pv-it), umožňuje výzkumníkům zkoumat a analyzovat tři typy dat: (i) klinická data dostupná ve všech hematologických centrech patřících do klinické sítě, (ii) informace týkající se vzorků uložených v biobankách a (iii) sekvenační data NGS v termínech genomových variant. Na základě této národní klinické sítě a inovativní infrastruktury informatiky budou výzkumníci v tomto projektu analyzovat interakce mezi klinickými proměnnými řidičských mutací a výsledky konkrétních léčebných postupů pro pacienta. Současně výzkumníci zpřístupní NGS analýzu somatických mutací pro FISiM centra, která potřebují podporu pro tuto techniku.

Vyšetřovatelé se budou zabývat strategickými potřebami v oblasti MDS (tj. standardizací a zlepšením diagnostického zpracování, klinickou relevanci screeningu mutací, dodržováním doporučení založených na důkazech, bezpečností a účinností léků, klinickou relevanci výsledků hlášených pacientem, PRO a kvalitu life,QoL) v reálném světě prostředí MDS s konečným cílem navrhnout individuální přístup pro jednotlivého pacienta.