Programa de Medicina Personalizada en Síndromes Mielodisplásicos: Caracterización del Genoma del Paciente para la Toma de Decisiones Clínicas y Recopilación Sistemática de Datos del Mundo Real para Mejorar la Calidad de la Atención Médica (FISiM-NGS-MDS)

Los síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés) generalmente ocurren en personas de edad avanzada. Los pacientes presentan citopenia en sangre periférica y, con el tiempo, una parte de estos sujetos evoluciona a leucemia mieloide aguda (LMA). Los SMD son heterogéneos y van desde condiciones con una esperanza de vida casi normal hasta formas cercanas a la LMA y, por lo tanto, es obligatoria una estrategia de tratamiento adaptada al riesgo. Los puntajes pronósticos actuales presentan limitaciones, y en la mayoría de los casos no logran capturar información pronóstica confiable a nivel individual. Se han propuesto varias herramientas terapéuticas para los SMD, pero solo unas pocas sobrevivieron a los criterios de eficacia basados ​​en la evidencia. Lenalidomida mejora la anemia en pacientes con deleción 5q. El trasplante alogénico (TPH) es el único tratamiento potencialmente curativo para pacientes de alto riesgo; sin embargo, se necesita una selección precisa de los pacientes candidatos. Los agentes hipometilantes (HMA) pueden mejorar la supervivencia en el HSCT no elegible para SMD, mientras que los factores predictivos de la respuesta clínica aún no se han definido.

Se han dado pasos importantes en la definición de la arquitectura molecular de MDS. El SMD asociado a la deleción 5q deriva de la haploinsuficiencia del gen RPS14. Los investigadores y otros identificaron genes que codifican componentes del spliceosoma en una alta proporción de SMD. Los investigadores encontraron una estrecha relación entre los sideroblastos en anillo y las mutaciones de SF3B1, lo que es consistente con una relación causal. Además, se ha encontrado que un número cada vez mayor de genes portan mutaciones recurrentes en MDS, involucradas en la metilación del ADN (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modificación de la cromatina (EZH2, ASXL1), regulación transcripcional (RUNX1), transducción de señales. Se ha informado que las mutaciones genéticas influyen en la supervivencia y el riesgo de progresión de la enfermedad en los SMD, y la evaluación del estado de la mutación puede agregar información significativa a las puntuaciones de pronóstico utilizadas actualmente. Además, la detección de mutaciones puede afectar la toma de decisiones clínicas: a) en SMD con 5q-, los sujetos portadores de mutaciones en TP53 tienen un mayor riesgo de progresión leucémica y una menor probabilidad de respuesta a la lenalidomida; b) en pacientes que reciben TCMH, las mutaciones en TP53 predicen alta probabilidad de recaída; c) Las mutaciones de SF3B1 se asocian con una mayor probabilidad de respuesta eritroide a los inhibidores de TGFb

A pesar de estos hallazgos, se necesita precaución contra la adopción inmediata de tales pruebas mutacionales en la práctica clínica. La mayor parte de la evidencia científica se deriva de análisis retrospectivos de poblaciones de pacientes seleccionadas. Además, en pacientes con MDS, las anomalías genéticas explican solo una proporción del riesgo total para la supervivencia general y el resultado asociado con tratamientos específicos, lo que significa que un gran porcentaje todavía está asociado con factores clínicos y no mutacionales. Se justifican análisis exhaustivos de grandes poblaciones de pacientes potenciales para estimar correctamente el efecto independiente de cada mutación en el resultado clínico y la respuesta a los tratamientos.

Evidencia del mundo real (RWE) es información sobre atención médica que se deriva de múltiples fuentes fuera de los entornos de investigación clínica típicos, incluidos registros de salud electrónicos (EHR), datos de reclamos y facturación, registros de productos y enfermedades, y datos recopilados a través de dispositivos personales y aplicaciones de salud. Los sistemas nacionales de salud de los países avanzados, incluida Italia, están ampliamente de acuerdo con el enfoque según el cual las decisiones de salud pública deben basarse en la evidencia disponible sobre la eficacia y la seguridad de los tratamientos. Se acepta igualmente que los ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA), aunque universalmente reconocidos como los "generadores de evidencia" más robustos, son insuficientes para guiar el proceso de toma de decisiones, ya que son intrínsecamente inadecuados para capturar el impacto de los tratamientos en la práctica clínica habitual. La complejidad de los tratamientos, así como la heterogeneidad demográfica y clínica de los pacientes que reciben los tratamientos, y el largo período de muchos tratamientos, explican la brecha entre la evidencia generada en el ámbito controlado, pero artificial, de los ECA y su impacto actual en el mundo real.

Esto explica el creciente interés en el desarrollo de métodos capaces de producir evidencia sobre el impacto en el mundo real de las vías de atención (es decir, evidencia en el mundo real). Entre ellos, los basados ​​en la Historia Clínica Electrónica (HCE), se están consolidando y recibiendo una atención creciente por parte de la comunidad científica y los responsables de la toma de decisiones sanitarias. Además, los datos del mundo real (RWD) se utilizan actualmente durante el desarrollo de fármacos para examinar aspectos como la historia natural de una enfermedad, delinear vías de tratamiento en la práctica clínica y determinar los costos y el uso de recursos asociados con las intervenciones de tratamiento.

En este proyecto, los investigadores desarrollarán una plataforma de investigación mediante la integración de mutaciones genómicas, variables clínicas y resultados de pacientes derivados de datos del mundo real obtenidos de la red clínica FISiM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche), incluidos 72 centros hematológicos. En este contexto, existe claramente la necesidad de desarrollar soluciones eficaces para analizar e integrar datos moleculares y clínicos de grandes poblaciones de pacientes, con el fin de comprender completamente la relación entre el genotipo y la expresión clínica de una enfermedad. En esta área, el centro de investigación i2b2 (Informatics for Integrating Biology and the Bedside, University of Harvard, Boston - www.i2b2.org) ha desarrollado una solución de excelencia. Este centro desarrolló un software de código abierto basado en un almacén de datos capaz de integrar y explotar todos los datos provenientes de la práctica clínica y de los ingresos hospitalarios, poniéndolos a disposición y fácilmente accesibles para los investigadores. La red FISiM se basa en una plataforma para apoyar específicamente la investigación hematológica, llamada i2b2Hematology (www.biomeris.com/index.php/it/tasks/i2b2-hematology-pv-it), permitiendo a los investigadores explorar y analizar tres tipos de datos: (i) los datos clínicos disponibles en todos los centros hematológicos pertenecientes a la red clínica, (ii) la información relacionada con las muestras almacenadas en biobancos, y (iii) los datos de secuenciación NGS en términos de variantes genómicas. Basándose en esta red clínica nacional y en una infraestructura informática innovadora, en este proyecto los investigadores analizarán las interacciones entre las variables clínicas de las mutaciones impulsoras y el resultado del paciente de tratamientos específicos. Al mismo tiempo, los investigadores pondrán a disposición de los centros FISiM que necesitan apoyo para esta técnica el análisis NGS de mutaciones somáticas.

Los investigadores abordarán las necesidades estratégicas en MDS (es decir, estandarización y mejora del trabajo de diagnóstico, relevancia clínica de la detección de mutaciones, cumplimiento de las pautas basadas en evidencia, seguridad y eficacia de los medicamentos, relevancia clínica de los resultados informados por el paciente, PRO y calidad de life,QoL) en un entorno de MDS del mundo real con el objetivo final de proponer un enfoque personalizado para el paciente individual.