Personligt medicinprogram om myelodysplastiske syndromer: Karakterisering af patientens genom til klinisk beslutningstagning og systematisk indsamling af data fra den virkelige verden for at forbedre kvaliteten af ​​sundhedsplejen (FISiM-NGS-MDS)

Myelodysplastiske syndromer (MDS) forekommer typisk hos ældre mennesker. Patienter har perifer blodcytopeni, og med tiden udvikler en del af disse patienter sig til akut myeloid leukæmi (AML). MDS er heterogene lige fra tilstande med en næsten normal forventet levetid til former tæt på AML, og derfor er en risikotilpasset behandlingsstrategi obligatorisk. Aktuelle prognostiske score har begrænsninger, og i de fleste tilfælde formår de ikke at fange pålidelig prognostisk information på individuelt niveau. Adskillige terapeutiske værktøjer er blevet foreslået til MDS, men kun få overlevede de evidensbaserede kriterier for effektivitet. Lenalidomid forbedrer anæmi hos patienter med 5q deletion. Allogen transplantation (HSCT) er den eneste potentielt helbredende behandling for højrisikopatienter; der er dog behov for en nøjagtig udvælgelse af kandidatpatienter. Hypomethylerende midler (HMA) kan forbedre overlevelsen i MDS, der ikke er kvalificeret HSCT, mens prædiktive faktorer for klinisk respons mangler at blive defineret.

Der er taget vigtige skridt fremad med at definere den molekylære arkitektur af MDS. MDS forbundet med 5q deletion stammer fra haploinsufficiensen af ​​RPS14 genet. Efterforskerne og andre identificerede gener, der koder for spliceosomkomponenter i en høj andel af MDS. Forskerne fandt en tæt sammenhæng mellem ringsideroblaster og SF3B1-mutationer, hvilket er i overensstemmelse med en årsagssammenhæng. Derudover har et stigende antal gener vist sig at bære tilbagevendende mutationer i MDS, involveret i DNA-methylering (DNMT3A, TET2, IDH1/2), kromatinmodifikation (EZH2, ASXL1), transkriptionel regulering (RUNX1), signaltransduktion. Genmutationer er blevet rapporteret at påvirke overlevelse og risiko for sygdomsprogression i MDS, og evalueringen af ​​mutationsstatus kan tilføje væsentlig information til aktuelt anvendte prognostiske score. Desuden kan mutationsscreening påvirke den kliniske beslutningstagning: a) i MDS med 5q- har forsøgspersoner, der bærer TP53-mutationer, en højere risiko for leukæmiprogression og en lavere sandsynlighed for respons på lenalidomid; b) hos patienter, der modtager HSCT, forudsiger TP53-mutationer høj sandsynlighed for tilbagefald; c) SF3B1-mutationer er forbundet med øget sandsynlighed for erythroidrespons på TGFb-hæmmere

På trods af disse resultater er der behov for forsigtighed mod straks at indføre sådanne mutationstests i klinisk praksis. De fleste videnskabelige beviser stammer fra retrospektive analyser af udvalgte patientpopulationer. Derudover forklarer genetiske abnormiteter hos patienter med MDS kun en del af den samlede risiko for overordnet overlevelse og resultat forbundet med specifikke behandlinger, hvilket betyder, at en stor procentdel stadig er forbundet med kliniske og ikke-mutationsfaktorer. Omfattende analyser af store, potentielle patientpopulationer er berettiget til korrekt at estimere den uafhængige effekt af hver mutation på klinisk resultat og respons på behandlinger.

Real World Evidence (RWE) er information om sundhedspleje, der stammer fra flere kilder uden for typiske kliniske forskningsmiljøer, herunder elektroniske sundhedsjournaler (EPJ'er), krav og faktureringsdata, produkt- og sygdomsregistre og data indsamlet gennem personlige enheder og sundhedsapplikationer Nationale sundhedssystemer i avancerede lande, herunder Italien, er i vid udstrækning enige om den tilgang, hvor beslutninger om offentlige sundhedsydelser skal styres af tilgængelig evidens om effektivitet og sikkerhed af terapeutiske midler. Det er ligeledes accepteret, at randomiserede kontrollerede kliniske forsøg (RCT'er), selv om de er universelt anerkendt som de mest robuste "evidensgeneratorer", er utilstrækkelige til at vejlede beslutningsprocessen, da de i sig selv er uegnede til at fange virkningen af ​​behandlinger i rutinemæssig klinisk praksis. Behandlingernes kompleksitet, såvel som den demografiske og kliniske heterogenitet af patienter, der modtager behandlingerne, og den lange periode af mange behandlinger, forklarer kløften mellem evidensen, der genereres i de kontrollerede, men kunstige, RCT'er og deres nuværende indvirkning på virkelige verden.

Dette forklarer den voksende interesse for udvikling af metoder, der er i stand til at producere evidens om virkningen af ​​plejeforløb i den virkelige verden (dvs. evidens fra den virkelige verden). Blandt dem er dem, der er baseret på Electronic Healthcare Records (EHR'er), ved at blive etableret og får stigende opmærksomhed fra det videnskabelige samfund og sundhedsbeslutningstagere. Derudover bruges data fra den virkelige verden (RWD) i øjeblikket under lægemiddeludvikling til at undersøge aspekter såsom en sygdoms naturlige historie, afgrænsning af behandlingsveje i klinisk praksis og bestemmelse af omkostninger og ressourceforbrug forbundet med behandlingsinterventioner

I dette projekt vil efterforskerne udvikle en forskningsplatform ved at integrere genomiske mutationer, kliniske variabler og patientresultater afledt af data fra den virkelige verden opnået fra FISiM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche) kliniske netværk, herunder 72 hæmatologiske centre. I denne sammenhæng er der helt klart et behov for at udvikle effektive løsninger til at analysere og integrere molekylære og kliniske data fra store patientpopulationer for fuldt ud at forstå forholdet mellem genotype og det kliniske udtryk for en sygdom. På dette område er der udviklet en ekspertiseløsning af forskningscentret i2b2 (Informatics for Integrating Biology and the Bedside, University of Harvard, Boston - www.i2b2.org). Dette center udviklede en open source-software baseret på et datavarehus i stand til at integrere og udnytte alle data fra klinisk praksis og hospitalsindlæggelser, hvilket gør dem tilgængelige og let tilgængelige for forskere. FISiM-netværket er baseret på en platform til specifikt at støtte hæmatologisk forskning, kaldet i2b2Hematology (www.biomeris.com/index.php/it/tasks/i2b2-hematology-pv-it), giver forskere mulighed for at udforske og analysere tre typer data: (i) de kliniske data, der er tilgængelige i alle hæmatologiske centre, der tilhører det kliniske netværk, (ii) informationen relateret til prøverne, der er lagret i biobanker, og (iii) NGS-sekventeringsdata i form af af genomiske varianter. Med udgangspunkt i dette nationale kliniske netværk og på en innovativ informatikinfrastruktur, vil efterforskerne i dette projekt analysere interaktionerne mellem drivermutationers kliniske variabler og patientresultatet af specifikke behandlinger. Samtidig vil efterforskerne stille NGS-analyse af somatiske mutationer til rådighed for de FISiM-centre, der har brug for støtte til denne teknik.

Efterforskerne vil adressere strategiske behov inden for MDS (dvs. standardisering og forbedring af diagnostisk oparbejdning, klinisk relevans af mutationsscreening, overholdelse af evidensbaserede retningslinjer, lægemiddelsikkerhed og -effektivitet, klinisk relevans af patientrapporterede resultater, PRO og kvaliteten af liv, QoL) i en virkelig verden MDS-indstilling med det endelige mål at foreslå en personlig tilgang til den enkelte patient.