Personalisiertes Medizinprogramm für myelodysplastische Syndrome: Charakterisierung des Patientengenoms für die klinische Entscheidungsfindung und systematische Sammlung von Daten aus der realen Welt zur Verbesserung der Qualität der Gesundheitsversorgung (FISiM-NGS-MDS)

Myelodysplastische Syndrome (MDS) treten typischerweise bei älteren Menschen auf. Die Patienten weisen eine periphere Blutzytopenie auf, und mit der Zeit entwickelt sich ein Teil dieser Patienten zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML). MDS sind heterogen und reichen von Erkrankungen mit nahezu normaler Lebenserwartung bis hin zu AML-ähnlichen Formen, weshalb eine risikoadaptierte Behandlungsstrategie zwingend erforderlich ist. Die aktuellen prognostischen Scores weisen Einschränkungen auf und können in den meisten Fällen keine zuverlässigen prognostischen Informationen auf individueller Ebene erfassen. Es wurden mehrere therapeutische Instrumente für MDS vorgeschlagen, aber nur wenige haben die evidenzbasierten Wirksamkeitskriterien überstanden. Lenalidomid verbessert die Anämie bei Patienten mit 5q-Deletion. Die allogene Transplantation (HSCT) ist die einzige potentiell heilende Behandlung für Hochrisikopatienten; jedoch ist eine genaue Auswahl von Kandidatenpatienten erforderlich. Hypomethylierende Mittel (HMA) können das Überleben bei für MDS nicht geeigneten HSZT verbessern, während prädiktive Faktoren für das klinische Ansprechen noch definiert werden müssen.

Bei der Definition der molekularen Architektur von MDS wurden wichtige Fortschritte erzielt. Das mit der 5q-Deletion assoziierte MDS stammt von der Haploinsuffizienz des RPS14-Gens. Die Forscher und andere identifizierten Gene, die für Spleißosomenkomponenten in einem hohen Anteil von MDS kodieren. Die Forscher fanden eine enge Beziehung zwischen Ringsideroblasten und SF3B1-Mutationen, was mit einem kausalen Zusammenhang vereinbar ist. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine zunehmende Anzahl von Genen wiederkehrende Mutationen in MDS tragen, die an der DNA-Methylierung (DNMT3A, TET2, IDH1/2), der Chromatinmodifikation (EZH2, ASXL1), der Transkriptionsregulation (RUNX1) und der Signaltransduktion beteiligt sind. Es wurde berichtet, dass Genmutationen das Überleben und das Risiko einer Krankheitsprogression bei MDS beeinflussen, und die Bewertung des Mutationsstatus kann wichtige Informationen zu den derzeit verwendeten prognostischen Scores hinzufügen. Darüber hinaus kann das Mutationsscreening die klinische Entscheidungsfindung beeinflussen: a) bei MDS mit 5q- haben Patienten mit TP53-Mutationen ein höheres Risiko für eine Leukämieprogression und eine geringere Wahrscheinlichkeit, auf Lenalidomid anzusprechen; b) bei Patienten, die HSCT erhalten, sagen TP53-Mutationen eine hohe Rückfallwahrscheinlichkeit voraus; c) SF3B1-Mutationen sind mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer erythroiden Reaktion auf TGFb-Inhibitoren verbunden

Trotz dieser Ergebnisse ist Vorsicht geboten, solche Mutationstests sofort in die klinische Praxis zu übernehmen. Die meisten wissenschaftlichen Erkenntnisse stammen aus retrospektiven Analysen ausgewählter Patientenpopulationen. Darüber hinaus erklären genetische Anomalien bei Patienten mit MDS nur einen Teil des Gesamtrisikos für das Gesamtüberleben und das Ergebnis im Zusammenhang mit spezifischen Behandlungen, was bedeutet, dass ein großer Prozentsatz immer noch mit klinischen und nicht mutationsbedingten Faktoren verbunden ist. Umfassende Analysen großer, prospektiver Patientenpopulationen sind gerechtfertigt, um die unabhängige Wirkung jeder Mutation auf das klinische Ergebnis und das Ansprechen auf Behandlungen korrekt abzuschätzen.

Real World Evidence (RWE) sind Informationen zur Gesundheitsversorgung, die aus mehreren Quellen außerhalb typischer klinischer Forschungsumgebungen stammen, darunter elektronische Gesundheitsakten (EHRs), Schadens- und Abrechnungsdaten, Produkt- und Krankheitsregister sowie Daten, die über persönliche Geräte und Gesundheitsanwendungen gesammelt werden Die nationalen Gesundheitssysteme fortgeschrittener Länder, einschließlich Italien, sind sich weitgehend einig über den Ansatz, wonach Entscheidungen im Bereich der öffentlichen Gesundheitsversorgung von verfügbaren Nachweisen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Therapeutika bestimmt werden sollten. Es ist gleichermaßen anerkannt, dass randomisierte kontrollierte klinische Studien (RCTs), obwohl sie allgemein als die robustesten „Evidenzgeneratoren“ anerkannt sind, nicht ausreichen, um den Entscheidungsprozess zu lenken, da sie an sich ungeeignet sind, die Auswirkungen von Behandlungen in der klinischen Routinepraxis zu erfassen. Die Komplexität der Behandlungen sowie die demografische und klinische Heterogenität der Patienten, die die Behandlungen erhalten, und die lange Dauer vieler Behandlungen erklären die Kluft zwischen der Evidenz, die in der kontrollierten, aber künstlichen Umgebung von RCTs generiert wurde, und ihrem aktuellen Einfluss auf die echte Welt.

Dies erklärt das wachsende Interesse an der Entwicklung von Methoden, die in der Lage sind, Nachweise über die Auswirkungen von Versorgungspfaden in der realen Welt zu erbringen (d. h. Real-World-Evidenz). Unter ihnen etablieren sich diejenigen, die auf den Electronic Healthcare Records (EHRs) basieren, und erhalten zunehmende Aufmerksamkeit von der wissenschaftlichen Gemeinschaft und den Entscheidungsträgern im Gesundheitswesen. Darüber hinaus werden Real World Data (RWD) derzeit während der Arzneimittelentwicklung verwendet, um Aspekte wie den natürlichen Verlauf einer Krankheit zu untersuchen, Behandlungspfade in der klinischen Praxis zu beschreiben und die Kosten und den Ressourcenverbrauch im Zusammenhang mit Behandlungsinterventionen zu bestimmen

In diesem Projekt werden die Forscher eine Forschungsplattform entwickeln, indem sie genomische Mutationen, klinische Variablen und Patientenergebnisse integrieren, die aus realen Daten stammen, die vom klinischen Netzwerk FISiM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche), einschließlich 72 hämatologischer Zentren, stammen. In diesem Zusammenhang besteht eindeutig die Notwendigkeit, effektive Lösungen zur Analyse und Integration molekularer und klinischer Daten großer Patientenpopulationen zu entwickeln, um die Beziehung zwischen Genotyp und dem klinischen Ausdruck einer Krankheit vollständig zu verstehen. Auf diesem Gebiet wurde vom Forschungszentrum i2b2 (Informatics for Integrating Biology and the Bedside, University of Harvard, Boston – www.i2b2.org) eine hervorragende Lösung entwickelt. Dieses Zentrum entwickelte eine Open-Source-Software auf der Grundlage eines Datenlagers, das in der Lage ist, alle Daten aus der klinischen Praxis und Krankenhauseinweisungen zu integrieren und zu nutzen, um sie für Forscher verfügbar und leicht zugänglich zu machen. Das FISiM-Netzwerk basiert auf einer Plattform zur gezielten Unterstützung der hämatologischen Forschung namens i2b2Hematology (www.biomeris.com/index.php/it/tasks/i2b2-hematology-pv-it). Dadurch können Forscher drei Arten von Daten untersuchen und analysieren: (i) die klinischen Daten, die in allen hämatologischen Zentren des klinischen Netzwerks verfügbar sind, (ii) die Informationen zu den in Biobanken gespeicherten Proben und (iii) NGS-Sequenzierungsdaten in Begriffen von genomischen Varianten. Auf der Grundlage dieses nationalen klinischen Netzwerks und einer innovativen Informatikinfrastruktur werden die Forscher in diesem Projekt die Wechselwirkungen zwischen den klinischen Variablen der Treibermutationen und dem Patientenergebnis spezifischer Behandlungen analysieren. Gleichzeitig werden die Forscher die NGS-Analyse von somatischen Mutationen für die FISiM-Zentren verfügbar machen, die Unterstützung für diese Technik benötigen.

Die Prüfärzte werden sich mit strategischen Anforderungen bei MDS befassen (d. h. Standardisierung und Verbesserung der diagnostischen Aufarbeitung, klinische Relevanz des Mutationsscreenings, Einhaltung evidenzbasierter Leitlinien, Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit, klinische Relevanz der von Patienten berichteten Ergebnisse, PRO und Qualität von Leben, QoL) in einer realen MDS-Umgebung mit dem Endziel, einen personalisierten Ansatz für den einzelnen Patienten vorzuschlagen.