Programma voor gepersonaliseerde geneeskunde over myelodysplastische syndromen: karakterisering van het genoom van de patiënt voor klinische besluitvorming en systematische verzameling van gegevens uit de praktijk om de kwaliteit van de gezondheidszorg te verbeteren (FISiM-NGS-MDS)

Myelodysplastische syndromen (MDS) komen meestal voor bij oudere mensen. Patiënten vertonen perifere bloedcytopenie en na verloop van tijd ontwikkelt een deel van deze patiënten zich tot acute myeloïde leukemie (AML). MDS is heterogeen, variërend van aandoeningen met een bijna normale levensverwachting tot vormen die dicht bij AML liggen en daarom is een aan het risico aangepaste behandelstrategie verplicht. De huidige prognostische scores vertonen beperkingen en slagen er in de meeste gevallen niet in betrouwbare prognostische informatie op individueel niveau vast te leggen. Er zijn verschillende therapeutische hulpmiddelen voorgesteld voor MDS, maar slechts weinigen overleefden de op bewijzen gebaseerde criteria van werkzaamheid. Lenalidomide verbetert bloedarmoede bij patiënten met 5q-deletie. Allogene transplantatie (HSCT) is de enige potentieel curatieve behandeling voor patiënten met een hoog risico; er is echter een nauwkeurige selectie van kandidaat-patiënten nodig. Hypomethylerende middelen (HMA) kunnen de overleving verbeteren bij HSCT die niet in aanmerking komt voor MDS, terwijl voorspellende factoren voor klinische respons nog moeten worden gedefinieerd.

Er zijn belangrijke stappen voorwaarts gezet bij het definiëren van de moleculaire architectuur van MDS. De MDS geassocieerd met 5q-deletie is afgeleid van de haplo-insufficiëntie van het RPS14-gen. De onderzoekers en anderen identificeerden genen die coderen voor spliceosoomcomponenten in een groot deel van MDS. De onderzoekers vonden een nauwe relatie tussen ringsideroblasten en SF3B1-mutaties, wat consistent is met een oorzakelijk verband. Bovendien is gevonden dat een toenemend aantal genen terugkerende mutaties in MDS draagt, die betrokken zijn bij DNA-methylatie (DNMT3A, TET2, IDH1/2), chromatine-modificatie (EZH2, ASXL1), transcriptionele regulatie (RUNX1), signaaltransductie. Van genmutaties is gemeld dat ze de overleving en het risico op ziekteprogressie bij MDS beïnvloeden, en de evaluatie van de mutatiestatus kan belangrijke informatie toevoegen aan de momenteel gebruikte prognostische scores. Bovendien kan screening op mutaties de klinische besluitvorming beïnvloeden: a) bij MDS met 5q- hebben proefpersonen met TP53-mutaties een hoger risico op leukemieprogressie en een lagere kans op respons op lenalidomide; b) bij patiënten die HSCT krijgen, voorspellen TP53-mutaties een grote kans op terugval; c) SF3B1-mutaties zijn geassocieerd met een verhoogde waarschijnlijkheid van erytroïde respons op TGFb-remmers

Ondanks deze bevindingen is voorzichtigheid geboden tegen het onmiddellijk toepassen van dergelijke mutatietesten in de klinische praktijk. Het meeste wetenschappelijke bewijs is afkomstig van retrospectieve analyses van geselecteerde patiëntenpopulaties. Bovendien verklaren genetische afwijkingen bij patiënten met MDS slechts een deel van het totale risico voor de algehele overleving en uitkomst van specifieke behandelingen, wat betekent dat een groot percentage nog steeds wordt geassocieerd met klinische en niet-mutatiefactoren. Uitgebreide analyses van grote, toekomstige patiëntenpopulaties zijn nodig om het onafhankelijke effect van elke mutatie op de klinische uitkomst en respons op behandelingen correct in te schatten.

Real World Evidence (RWE) is informatie over gezondheidszorg die is afgeleid van meerdere bronnen buiten de typische klinische onderzoeksomgevingen, waaronder elektronische medische dossiers (EPD's), claims en factuurgegevens, product- en ziekteregisters en gegevens die zijn verzameld via persoonlijke apparaten en gezondheidsapplicaties Nationale gezondheidszorgstelsels van geavanceerde landen, waaronder Italië, zijn het grotendeels eens over de aanpak waarbij beslissingen over openbare gezondheidszorg moeten worden genomen op basis van beschikbaar bewijs over de effectiviteit en veiligheid van therapieën. Het is evenzeer aanvaard dat gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken (RCT's), hoewel algemeen erkend als de meest robuuste 'bewijsgenerator', onvoldoende zijn om het besluitvormingsproces te sturen, aangezien ze intrinsiek ongeschikt zijn om de impact van behandelingen in de dagelijkse klinische praktijk vast te leggen. De complexiteit van behandelingen, evenals de demografische en klinische heterogeniteit van patiënten die de behandelingen ondergaan, en de lange duur van veel behandelingen, verklaren de kloof tussen het bewijs dat wordt gegenereerd in de gecontroleerde, maar kunstmatige setting van RCT's en hun huidige impact in de echte wereld.

Dit verklaart de groeiende belangstelling voor de ontwikkeling van methoden die bewijs kunnen leveren over de impact van zorgpaden in de praktijk (d.w.z. bewijs uit de praktijk). Onder hen worden die op basis van de elektronische medische dossiers (EPD's) ingeburgerd en krijgen steeds meer aandacht van de wetenschappelijke gemeenschap en besluitvormers in de gezondheidszorg. Bovendien worden momenteel real-world data (RWD) gebruikt tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen om aspecten te onderzoeken zoals het natuurlijke beloop van een ziekte, het afbakenen van behandelingsroutes in de klinische praktijk en het bepalen van de kosten en het gebruik van middelen die verband houden met behandelingsinterventies.

In dit project zullen de onderzoekers een onderzoeksplatform ontwikkelen door genomische mutaties, klinische variabelen en patiëntuitkomsten te integreren die zijn afgeleid van real-world gegevens verkregen uit het FISiM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche) klinische netwerk, waaronder 72 hematologische centra. In deze context is er duidelijk behoefte aan het ontwikkelen van effectieve oplossingen voor het analyseren en integreren van moleculaire en klinische gegevens van grote patiëntenpopulaties, om de relatie tussen genotype en de klinische expressie van een ziekte volledig te begrijpen. Op dit gebied is een oplossing bij uitstek ontwikkeld door het onderzoekscentrum i2b2 (Informatics for Integrating Biology and the Bedside, University of Harvard, Boston - www.i2b2.org). Dit centrum ontwikkelde een open-source software gebaseerd op een datawarehouse dat in staat is om alle gegevens afkomstig van de klinische praktijk en ziekenhuisopnames te integreren en te exploiteren, waardoor ze beschikbaar en gemakkelijk toegankelijk worden voor onderzoekers. Het FISiM-netwerk is gebaseerd op een platform dat specifiek hematologisch onderzoek ondersteunt, genaamd i2b2Hematology (www.biomeris.com/index.php/it/tasks/i2b2-hematology-pv-it), waardoor onderzoekers drie soorten gegevens kunnen onderzoeken en analyseren: (i) de klinische gegevens die beschikbaar zijn in alle hematologische centra die tot het klinische netwerk behoren, (ii) de informatie met betrekking tot de monsters die zijn opgeslagen in biobanken, en (iii) NGS-sequencinggegevens in termen van van genomische varianten. Steunend op dit nationale klinische netwerk en op een innovatieve informatica-infrastructuur, zullen de onderzoekers in dit project de interacties analyseren tussen de klinische variabelen van driver-mutaties en het resultaat van specifieke behandelingen voor de patiënt. Tegelijkertijd stellen de onderzoekers NGS-analyse van somatische mutaties beschikbaar voor de FISiM-centra die ondersteuning nodig hebben voor deze techniek.

De onderzoekers zullen zich bezighouden met strategische behoeften op het gebied van MDS (d.w.z. standaardisatie en verbetering van diagnostisch onderzoek, klinische relevantie van screening op mutaties, naleving van evidence-based richtlijnen, veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen, klinische relevantie van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, PRO en kwaliteit van life,QoL) in een echte MDS-omgeving met als uiteindelijk doel een gepersonaliseerde benadering voor de individuele patiënt voor te stellen.