Program medycyny spersonalizowanej dotyczący zespołów mielodysplastycznych: charakterystyka genomu pacjenta w celu podejmowania decyzji klinicznych i systematycznego gromadzenia rzeczywistych danych w celu poprawy jakości opieki zdrowotnej (FISiM-NGS-MDS)

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) zwykle występują u osób starszych. U pacjentów występuje cytopenia krwi obwodowej, az czasem u części tych pacjentów rozwija się ostra białaczka szpikowa (AML). MDS są heterogenne, od stanów o oczekiwanej długości życia prawie normalnej do postaci zbliżonych do AML, dlatego obowiązkowa jest strategia leczenia dostosowana do ryzyka. Obecne wyniki prognostyczne mają ograniczenia iw większości przypadków nie pozwalają uchwycić wiarygodnych informacji prognostycznych na poziomie indywidualnym. Zaproponowano kilka narzędzi terapeutycznych dla MDS, ale tylko kilka przetrwało oparte na dowodach kryteria skuteczności. Lenalidomid poprawia niedokrwistość u pacjentów z delecją 5q. Przeszczep allogeniczny (HSCT) jest jedyną potencjalnie leczniczą metodą leczenia pacjentów wysokiego ryzyka; jednak konieczna jest dokładna selekcja pacjentów kandydujących. Środki hipometylujące (HMA) mogą poprawić przeżywalność w MDS niekwalifikujących się do HSCT, podczas gdy czynniki predykcyjne dla odpowiedzi klinicznej pozostają do określenia.

Poczyniono ważne kroki naprzód w definiowaniu architektury molekularnej MDS. MDS związany z delecją 5q wywodzi się z haploinsuficjencji genu RPS14. Badacze i inni zidentyfikowali geny kodujące składniki spliceosomu w wysokim odsetku MDS. Badacze odkryli ścisły związek między syderoblastami pierścieniowymi a mutacjami SF3B1, co jest zgodne ze związkiem przyczynowym. Ponadto stwierdzono, że coraz większa liczba genów przenosi nawracające mutacje w MDS, zaangażowane w metylację DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modyfikację chromatyny (EZH2, ASXL1), regulację transkrypcji (RUNX1), transdukcję sygnału. Donoszono, że mutacje genów wpływają na przeżycie i ryzyko progresji choroby w MDS, a ocena statusu mutacji może dodać istotne informacje do obecnie stosowanych wyników prognostycznych. Ponadto badanie przesiewowe mutacji może wpływać na podejmowanie decyzji klinicznych: a) w MDS z 5q- osoby będące nosicielami mutacji TP53 mają większe ryzyko progresji białaczki i mniejsze prawdopodobieństwo odpowiedzi na lenalidomid; b) u pacjentów otrzymujących HSCT mutacje TP53 przewidują wysokie prawdopodobieństwo nawrotu choroby; c) Mutacje SF3B1 są związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem odpowiedzi erytroidalnej na inhibitory TGFb

Pomimo tych ustaleń należy zachować ostrożność przed natychmiastowym przyjęciem takich testów mutacyjnych w praktyce klinicznej. Większość dowodów naukowych pochodzi z retrospektywnych analiz wybranych populacji pacjentów. Ponadto u pacjentów z MDS nieprawidłowości genetyczne wyjaśniają tylko część całkowitego ryzyka całkowitego przeżycia i wyników związanych z określonymi terapiami, co oznacza, że ​​duży odsetek jest nadal związany z czynnikami klinicznymi i niezwiązanymi z mutacjami. Kompleksowe analizy dużych, prospektywnych populacji pacjentów są uzasadnione w celu prawidłowego oszacowania niezależnego wpływu każdej mutacji na wynik kliniczny i odpowiedź na leczenie.

Real World Evidence (RWE) to informacje dotyczące opieki zdrowotnej, które pochodzą z wielu źródeł poza typowymi badaniami klinicznymi, w tym z elektronicznych kart zdrowia (EHR), danych dotyczących wniosków i rozliczeń, rejestrów produktów i chorób oraz danych gromadzonych za pośrednictwem urządzeń osobistych i aplikacji zdrowotnych Krajowe systemy opieki zdrowotnej krajów rozwiniętych, w tym Włoch, powszechnie zgadzają się co do podejścia, zgodnie z którym decyzje dotyczące publicznej opieki zdrowotnej powinny opierać się na dostępnych dowodach dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Przyjmuje się również, że randomizowane kontrolowane badania kliniczne (RCT), chociaż powszechnie uznawane za najsolidniejsze „generatory dowodów”, są niewystarczające do kierowania procesem podejmowania decyzji, ponieważ z natury rzeczy nie nadają się do uchwycenia wpływu leczenia w rutynowej praktyce klinicznej. Złożoność leczenia, a także demograficzna i kliniczna heterogeniczność pacjentów otrzymujących leczenie oraz długi okres wielu terapii wyjaśniają lukę między dowodami uzyskanymi w kontrolowanych, ale sztucznych warunkach RCT a ich obecnym wpływem na prawdziwy świat.

To wyjaśnia rosnące zainteresowanie rozwojem metod, które mogą dostarczać dowodów na rzeczywisty wpływ ścieżek opieki (tj. rzeczywistych dowodów). Wśród nich te oparte na Elektronicznej Dokumentacji Opieki Zdrowotnej (EHR) zyskują na popularności i cieszą się coraz większym zainteresowaniem społeczności naukowej i decydentów opieki zdrowotnej. Ponadto dane ze świata rzeczywistego (RWD) są obecnie wykorzystywane podczas opracowywania leków do badania takich aspektów, jak naturalna historia choroby, wyznaczanie ścieżek leczenia w praktyce klinicznej oraz określanie kosztów i wykorzystania zasobów związanych z interwencjami terapeutycznymi

W ramach tego projektu badacze opracują platformę badawczą poprzez integrację mutacji genomowych, zmiennych klinicznych i wyników pacjentów uzyskanych z rzeczywistych danych uzyskanych z sieci klinicznej FISiM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche), obejmującej 72 ośrodki hematologiczne. W tym kontekście istnieje wyraźna potrzeba opracowania skutecznych rozwiązań do analizy i integracji danych molekularnych i klinicznych dużych populacji pacjentów, aby w pełni zrozumieć związek między genotypem a kliniczną ekspresją choroby. Centrum badawcze i2b2 (Informatics for Integrating Biology and the Bedside, University of Harvard, Boston - www.i2b2.org) opracowało doskonałe rozwiązanie w tej dziedzinie. Centrum to opracowało oprogramowanie typu open source oparte na hurtowni danych, które jest w stanie integrować i wykorzystywać wszystkie dane pochodzące z praktyki klinicznej i przyjęć do szpitali, udostępniając je badaczom w łatwy sposób. Sieć FISiM opiera się na platformie specjalnie wspierającej badania hematologiczne o nazwie i2b2Hematology (www.biomeris.com/index.php/it/tasks/i2b2-hematology-pv-it), umożliwienie naukowcom eksploracji i analizy trzech rodzajów danych: (i) danych klinicznych dostępnych we wszystkich ośrodkach hematologicznych należących do sieci klinicznej, (ii) informacji dotyczących próbek przechowywanych w biobankach oraz (iii) danych sekwencjonowania NGS w zakresie wariantów genomowych. Opierając się na tej krajowej sieci klinicznej i innowacyjnej infrastrukturze informatycznej, w ramach tego projektu badacze przeanalizują interakcje między zmiennymi klinicznymi mutacji kierowców a wynikami poszczególnych terapii u pacjentów. Jednocześnie badacze udostępnią analizę NGS mutacji somatycznych ośrodkom FISiM, które potrzebują wsparcia dla tej techniki.

Badacze zajmą się strategicznymi potrzebami w MDS (tj. standaryzacją i poprawą prac diagnostycznych, znaczeniem klinicznym badań przesiewowych mutacji, przestrzeganiem wytycznych opartych na dowodach, bezpieczeństwem i skutecznością leków, znaczeniem klinicznym wyników zgłaszanych przez pacjentów, PRO i jakością życia, QoL) w rzeczywistych warunkach MDS, których ostatecznym celem jest zaproponowanie spersonalizowanego podejścia do indywidualnego pacjenta.