Programa de Medicina Personalizada em Síndromes Mielodisplásicas: Caracterização do Genoma do Paciente para Tomada de Decisões Clínicas e Coleta Sistemática de Dados do Mundo Real para Melhorar a Qualidade dos Cuidados de Saúde (FISiM-NGS-MDS)

As síndromes mielodisplásicas (SMD) geralmente ocorrem em pessoas idosas. Os pacientes apresentam citopenia no sangue periférico e, com o tempo, parte desses indivíduos evolui para leucemia mielóide aguda (LMA). As SMD são heterogêneas, variando de condições com expectativa de vida quase normal a formas próximas à LMA e, portanto, uma estratégia de tratamento adaptada ao risco é obrigatória. Os escores prognósticos atuais apresentam limitações e, na maioria dos casos, falham em capturar informações prognósticas confiáveis ​​em nível individual. Várias ferramentas terapêuticas foram propostas para MDS, mas apenas algumas sobreviveram aos critérios de eficácia baseados em evidências. A lenalidomida melhora a anemia em pacientes com deleção 5q. O transplante alogênico (TCTH) é o único tratamento potencialmente curativo para pacientes de alto risco; no entanto, é necessária uma seleção precisa dos pacientes candidatos. Agentes hipometilantes (HMA) podem melhorar a sobrevida em HSCT não elegíveis para MDS, enquanto fatores preditivos para resposta clínica ainda precisam ser definidos.

Foram dados passos importantes na definição da arquitetura molecular do MDS. A SMD associada à deleção 5q deriva da haploinsuficiência do gene RPS14. Os investigadores e outros identificaram genes que codificam componentes do spliceossomo em uma alta proporção de MDS. Os pesquisadores encontraram uma estreita relação entre sideroblastos em anel e mutações SF3B1, o que é consistente com uma relação causal. Além disso, descobriu-se que um número crescente de genes carrega mutações recorrentes na SMD, envolvidas na metilação do DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modificação da cromatina (EZH2, ASXL1), regulação transcricional (RUNX1), transdução de sinal. Foi relatado que as mutações genéticas influenciam a sobrevida e o risco de progressão da doença na SMD, e a avaliação do status da mutação pode adicionar informações significativas aos escores prognósticos usados ​​atualmente. Além disso, a triagem de mutações pode afetar a tomada de decisão clínica: a) na SMD com 5q-, indivíduos portadores de mutações TP53 têm maior risco de progressão leucêmica e menor probabilidade de resposta à lenalidomida; b) em pacientes que receberam TCTH, as mutações TP53 predizem alta probabilidade de recaída; c) Mutações SF3B1 estão associadas com maior probabilidade de resposta eritroide a inibidores de TGFb

Apesar desses achados, é necessário cautela contra a adoção imediata de tais testes mutacionais na prática clínica. A maioria das evidências científicas deriva de análises retrospectivas de populações selecionadas de pacientes. Além disso, em pacientes com SMD, anormalidades genéticas explicam apenas uma proporção do risco total para a sobrevida global e resultados associados a tratamentos específicos, o que significa que uma grande porcentagem ainda está associada a fatores clínicos e não mutacionais. Análises abrangentes de grandes populações prospectivas de pacientes são necessárias para estimar corretamente o efeito independente de cada mutação no resultado clínico e na resposta aos tratamentos.

Real World Evidence (RWE) são informações sobre assistência médica derivadas de várias fontes fora das configurações típicas de pesquisa clínica, incluindo registros eletrônicos de saúde (EHRs), reivindicações e dados de cobrança, registros de produtos e doenças e dados coletados por meio de dispositivos pessoais e aplicativos de saúde Os sistemas nacionais de saúde de países avançados, incluindo a Itália, concordam amplamente com a abordagem segundo a qual as decisões de saúde pública devem ser orientadas pelas evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança da terapêutica. É igualmente aceito que os ensaios clínicos randomizados controlados (ECR), embora universalmente reconhecidos como os "geradores de evidências" mais robustos, são insuficientes para orientar o processo de tomada de decisão, pois são intrinsecamente inadequados para captar o impacto dos tratamentos na prática clínica rotineira. A complexidade dos tratamentos, bem como a heterogeneidade demográfica e clínica dos pacientes que recebem os tratamentos, e o longo período de muitos tratamentos, explicam a lacuna entre as evidências geradas no cenário controlado, mas artificial, dos ECRs e seu impacto atual no mundo real.

Isso explica o crescente interesse no desenvolvimento de métodos capazes de produzir evidências sobre o impacto real das vias de cuidado (ou seja, evidências do mundo real). Dentre eles, aqueles baseados nos Registros Eletrônicos de Saúde (EHRs), estão se consolidando e recebendo cada vez mais atenção da comunidade científica e dos tomadores de decisão em saúde. Além disso, dados do mundo real (RWD) são atualmente usados ​​durante o desenvolvimento de medicamentos para examinar aspectos como a história natural de uma doença, delinear caminhos de tratamento na prática clínica e determinar os custos e o uso de recursos associados às intervenções de tratamento

Neste projeto, os pesquisadores desenvolverão uma plataforma de pesquisa integrando mutações genômicas, variáveis ​​clínicas e resultados de pacientes derivados de dados do mundo real obtidos da rede clínica FISiM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche), incluindo 72 centros hematológicos. Neste contexto, existe claramente a necessidade de desenvolver soluções eficazes para analisar e integrar dados moleculares e clínicos de grandes populações de pacientes, a fim de compreender completamente a relação entre o genótipo e a expressão clínica de uma doença. Nesta área, uma solução de excelência tem sido desenvolvida pelo centro de investigação i2b2 (Informatics for Integrating Biology and the Bedside, University of Harvard, Boston - www.i2b2.org). Este centro desenvolveu um software de código aberto baseado num data-warehouse capaz de integrar e explorar todos os dados provenientes da prática clínica e dos internamentos hospitalares, tornando-os disponíveis e facilmente acessíveis pelos investigadores. A rede FISiM é baseada em uma plataforma para apoiar especificamente a pesquisa hematológica, denominada i2b2Hematology (www.biomeris.com/index.php/it/tasks/i2b2-hematology-pv-it), permitindo aos investigadores explorar e analisar três tipos de dados: (i) os dados clínicos disponíveis em todos os centros hematológicos pertencentes à rede clínica, (ii) a informação relativa às amostras armazenadas em biobancos, e (iii) dados de sequenciação NGS em termos de variantes genômicas. Apoiando-se nesta rede clínica nacional e numa infraestrutura informática inovadora, neste projeto os investigadores irão analisar as interações entre as variáveis ​​clínicas das mutações condutoras e o resultado de tratamentos específicos para os doentes. Ao mesmo tempo, os investigadores disponibilizarão a análise NGS de mutações somáticas para os centros FISiM que precisam de suporte para esta técnica.

Os investigadores abordarão necessidades estratégicas em MDS (ou seja, padronização e melhoria da investigação diagnóstica, relevância clínica da triagem mutacional, adesão a diretrizes baseadas em evidências, segurança e eficácia de medicamentos, relevância clínica dos resultados relatados pelo paciente, PRO e qualidade de life,QoL) em um cenário MDS do mundo real com o objetivo final de propor uma abordagem personalizada para o paciente individual.