Programma di medicina personalizzata sulle sindromi mielodisplastiche: caratterizzazione del genoma del paziente per il processo decisionale clinico e raccolta sistematica di dati reali per migliorare la qualità dell'assistenza sanitaria (FISiM-NGS-MDS)

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) si verificano tipicamente nelle persone anziane. I pazienti presentano citopenia del sangue periferico e con il tempo una parte di questi soggetti evolve in leucemia mieloide acuta (AML). Le MDS sono eterogenee e vanno da condizioni con un'aspettativa di vita quasi normale a forme vicine all'AML e pertanto è obbligatoria una strategia di trattamento adattata al rischio. Gli attuali punteggi prognostici presentano limitazioni e nella maggior parte dei casi non riescono a catturare informazioni prognostiche affidabili a livello individuale. Diversi strumenti terapeutici sono stati proposti per MDS, ma solo pochi sono sopravvissuti ai criteri di efficacia basati sull'evidenza. Lenalidomide migliora l'anemia nei pazienti con delezione 5q. Il trapianto allogenico (HSCT) è l'unico trattamento potenzialmente curativo per i pazienti ad alto rischio; tuttavia, è necessaria un'accurata selezione dei pazienti candidati. Gli agenti ipometilanti (HMA) possono migliorare la sopravvivenza nelle MDS non ammissibili al trapianto, mentre i fattori predittivi per la risposta clinica restano da definire.

Importanti passi avanti sono stati compiuti nella definizione dell'architettura molecolare delle MDS. La MDS associata alla delezione 5q deriva dall'aploinsufficienza del gene RPS14. I ricercatori e altri hanno identificato i geni che codificano per i componenti dello spliceosoma in un'alta percentuale di MDS. I ricercatori hanno trovato una stretta relazione tra i sideroblasti ad anello e le mutazioni di SF3B1, che è coerente con una relazione causale. Inoltre, è stato scoperto che un numero crescente di geni porta mutazioni ricorrenti nella MDS, coinvolte nella metilazione del DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modifica della cromatina (EZH2, ASXL1), regolazione trascrizionale (RUNX1), trasduzione del segnale. È stato riportato che le mutazioni genetiche influenzano la sopravvivenza e il rischio di progressione della malattia nella MDS e la valutazione dello stato della mutazione può aggiungere informazioni significative ai punteggi prognostici attualmente utilizzati. Inoltre, lo screening delle mutazioni può influenzare il processo decisionale clinico: a) nella SMD con 5q-, i soggetti portatori di mutazioni TP53 hanno un rischio più elevato di progressione leucemica e una minore probabilità di risposta alla lenalidomide; b) nei pazienti sottoposti a HSCT, le mutazioni di TP53 predicono un'elevata probabilità di recidiva; c) Le mutazioni di SF3B1 sono associate ad una maggiore probabilità di risposta eritroide agli inibitori del TGFb

Nonostante questi risultati, è necessaria cautela nell'adottare immediatamente tali test mutazionali nella pratica clinica. La maggior parte delle evidenze scientifiche derivano da analisi retrospettive di popolazioni selezionate di pazienti. Inoltre, nei pazienti con MDS le anomalie genetiche spiegano solo una parte del rischio totale per la sopravvivenza globale e l'esito associato a trattamenti specifici, il che significa che un'ampia percentuale è ancora associata a fattori clinici e non mutazionali. Sono necessarie analisi complete di ampie popolazioni di pazienti potenziali per stimare correttamente l'effetto indipendente di ciascuna mutazione sull'esito clinico e sulla risposta ai trattamenti.

Real World Evidence (RWE) sono informazioni sull'assistenza sanitaria che derivano da più fonti al di fuori dei tipici contesti di ricerca clinica, tra cui cartelle cliniche elettroniche (EHR), dati di richiesta e fatturazione, registri di prodotti e malattie e dati raccolti tramite dispositivi personali e applicazioni sanitarie I sistemi sanitari nazionali dei paesi avanzati, tra cui l'Italia, concordano ampiamente sull'approccio secondo cui le decisioni in materia di sanità pubblica dovrebbero essere guidate dalle evidenze disponibili sull'efficacia e sulla sicurezza delle terapie. È ugualmente accettato che gli studi clinici controllati randomizzati (RCT), sebbene universalmente riconosciuti come i più robusti "generatori di prove", non siano sufficienti per guidare il processo decisionale poiché sono intrinsecamente inadatti a catturare l'impatto dei trattamenti nella pratica clinica di routine. La complessità dei trattamenti, così come l'eterogeneità demografica e clinica dei pazienti che ricevono i trattamenti, e il lungo periodo di molti trattamenti, spiegano il divario tra le prove generate nel contesto controllato, ma artificiale, degli RCT e il loro impatto attuale nel mondo reale.

Questo spiega il crescente interesse per lo sviluppo di metodi in grado di produrre prove sull'impatto nel mondo reale dei percorsi di cura (cioè prove del mondo reale). Tra questi, quelli basati sulle Cartelle Sanitarie Elettroniche (EHR), si stanno affermando e stanno ricevendo una crescente attenzione da parte della comunità scientifica e dei decisori sanitari. Inoltre, i dati del mondo reale (RWD) sono attualmente utilizzati durante lo sviluppo di farmaci per esaminare aspetti come la storia naturale di una malattia, delineare percorsi terapeutici nella pratica clinica e determinare i costi e l'utilizzo delle risorse associati agli interventi terapeutici

In questo progetto, i ricercatori svilupperanno una piattaforma di ricerca integrando mutazioni genomiche, variabili cliniche ed esiti del paziente derivati ​​da dati del mondo reale ottenuti dalla rete clinica FISiM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche), inclusi 72 centri ematologici. In questo contesto, è chiaramente necessario sviluppare soluzioni efficaci per analizzare e integrare dati molecolari e clinici di grandi popolazioni di pazienti, al fine di comprendere appieno la relazione tra genotipo ed espressione clinica di una malattia. In questo ambito, una soluzione di eccellenza è stata sviluppata dal centro di ricerca i2b2 (Informatics for Integrating Biology and the Bedside, University of Harvard, Boston - www.i2b2.org). Questo centro ha sviluppato un software open-source basato su un data-warehouse in grado di integrare e sfruttare tutti i dati provenienti dalla pratica clinica e dai ricoveri ospedalieri, rendendoli disponibili e facilmente accessibili ai ricercatori. Il network FISiM si basa su una piattaforma a supporto specifico della ricerca ematologica, denominata i2b2Hematology (www.biomeris.com/index.php/it/tasks/i2b2-hematology-pv-it), consentendo ai ricercatori di esplorare e analizzare tre tipi di dati: (i) i dati clinici disponibili in tutti i centri ematologici appartenenti alla rete clinica, (ii) le informazioni relative ai campioni conservati nelle biobanche e (iii) i dati di sequenziamento NGS in termini delle varianti genomiche. Facendo affidamento su questa rete clinica nazionale e su un'innovativa infrastruttura informatica, in questo progetto i ricercatori analizzeranno le interazioni tra le variabili cliniche delle mutazioni del conducente e l'esito del paziente di trattamenti specifici. Allo stesso tempo i ricercatori metteranno a disposizione dei centri FISiM che necessitano di supporto per questa tecnica l'analisi NGS delle mutazioni somatiche.

Gli investigatori affronteranno le esigenze strategiche in MDS (vale a dire, standardizzazione e miglioramento del lavoro diagnostico, rilevanza clinica dello screening mutazionale, aderenza alle linee guida basate sull'evidenza, sicurezza ed efficacia dei farmaci, rilevanza clinica dei risultati riportati dai pazienti, PRO e qualità di life,QoL) in un ambiente MDS del mondo reale con l'obiettivo finale di proporre un approccio personalizzato per il singolo paziente.