Személyre szabott orvosi program a mielodiszpláziás szindrómákkal kapcsolatban: A páciens genomjának jellemzése a klinikai döntéshozatalhoz és a valós világból származó adatok szisztematikus gyűjtése az egészségügyi ellátás minőségének javítása érdekében (FISiM-NGS-MDS)

A myelodysplasiás szindrómák (MDS) jellemzően idős embereknél fordulnak elő. A betegek perifériás vérben citopéniát mutatnak, és idővel ezen alanyok egy része akut myeloid leukémiává (AML) fejlődik. Az MDS heterogének a normálishoz közeli várható élettartammal járó állapotoktól az AML-hez közeli formákig terjednek, ezért a kockázathoz igazított kezelési stratégia kötelező. A jelenlegi prognosztikai pontszámok korlátokat jelentenek, és a legtöbb esetben nem képesek megbízható prognosztikai információkat rögzíteni egyéni szinten. Számos terápiás eszközt javasoltak az MDS-re, de csak kevesen élték túl a bizonyítékokon alapuló hatékonysági kritériumokat. A lenalidomid javítja az anémiát az 5q delécióval rendelkező betegeknél. Az allogén transzplantáció (HSCT) az egyetlen potenciálisan gyógyító kezelés magas kockázatú betegek számára; azonban a jelölt betegek pontos kiválasztására van szükség. A hipometilező szerek (HMA) javíthatják a túlélést MDS-ben, amely nem alkalmas HSCT-re, míg a klinikai válasz prediktív tényezőit még meg kell határozni.

Fontos lépések történtek az MDS molekuláris architektúrájának meghatározása terén. Az 5q delécióhoz kapcsolódó MDS az RPS14 gén haploinsufficienciájából származik. A kutatók és mások spliceoszóma komponenseket kódoló géneket azonosítottak az MDS nagy részében. A kutatók szoros kapcsolatot találtak a gyűrűs sideroblasztok és az SF3B1 mutációk között, ami összhangban van az okozati összefüggéssel. Emellett egyre több génről derült ki, hogy MDS-ben ismétlődő mutációkat hordoz, amelyek részt vesznek a DNS-metilációban (DNMT3A, TET2, IDH1/2), a kromatin módosításban (EZH2, ASXL1), a transzkripciós szabályozásban (RUNX1), a jelátvitelben. A génmutációkról beszámoltak arról, hogy befolyásolják a túlélést és a betegség progressziójának kockázatát MDS-ben, és a mutációs státusz értékelése jelentős információkat adhat a jelenleg használt prognosztikai pontszámokhoz. Ezenkívül a mutációs szűrés befolyásolhatja a klinikai döntéshozatalt: a) 5q-t mutató MDS-ben a TP53 mutációt hordozó alanyok esetében nagyobb a leukémia progressziójának kockázata, és kisebb a lenalidomidra adott válasz valószínűsége; b) HSCT-t kapó betegekben a TP53 mutációk a relapszus nagy valószínűségét jósolják; c) Az SF3B1 mutációk a TGFb-gátlókra adott eritroid válasz fokozott valószínűségével járnak együtt

E megállapítások ellenére óvatosságra van szükség az ilyen mutációs tesztek azonnali átvétele ellen a klinikai gyakorlatban. A legtöbb tudományos bizonyíték a kiválasztott betegpopulációk retrospektív elemzéséből származik. Ezen túlmenően, az MDS-ben szenvedő betegeknél a genetikai rendellenességek csak egy részét magyarázzák a teljes túlélésre és a specifikus kezelésekkel összefüggő kimenetelre vonatkozó teljes kockázatnak, ami azt jelenti, hogy a betegek nagy százaléka továbbra is klinikai és nem mutációs tényezőkkel függ össze. A nagy, leendő betegpopulációk átfogó elemzése indokolt az egyes mutációk klinikai kimenetelre és a kezelésekre adott válaszra gyakorolt ​​független hatásának helyes becsléséhez.

A Real World Evidence (RWE) olyan egészségügyi ellátással kapcsolatos információ, amely a tipikus klinikai kutatási környezeten kívül több forrásból származik, beleértve az elektronikus egészségügyi nyilvántartásokat (EHR), a követeléseket és számlázási adatokat, a termék- és betegségnyilvántartásokat, valamint a személyes eszközökön és egészségügyi alkalmazásokon keresztül gyűjtött adatokat. A fejlett országok, köztük Olaszország nemzeti egészségügyi rendszerei széles körben egyetértenek abban a megközelítésben, amely szerint a közegészségügyi döntéseket a terápiák hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó rendelkezésre álló bizonyítékok alapján kell meghozni. Ugyanígy elfogadott, hogy a randomizált kontrollált klinikai vizsgálatok (RCT), bár általánosan elismerten a legerősebb "bizonyíték-generátorok", nem elegendőek a döntéshozatali folyamat irányításához, mivel lényegükben nem alkalmasak a kezelések hatásának megragadására a rutin klinikai gyakorlatban. A kezelések összetettsége, valamint a kezelésben részesülő betegek demográfiai és klinikai heterogenitása, valamint a sok kezelés hosszú időtartama magyarázza azt a szakadékot, amely az RCT-k ellenőrzött, de mesterséges beállításában keletkezett bizonyítékok és azok jelenlegi hatása között fennáll. való Világ.

Ez magyarázza a növekvő érdeklődést olyan módszerek kifejlesztése iránt, amelyek képesek bizonyítékot szolgáltatni az ellátási utak valós hatásáról (azaz valós bizonyíték). Közülük az Elektronikus Egészségügyi Nyilvántartáson (EHR) alapulók egyre inkább meghonosodnak, és egyre nagyobb figyelmet kapnak a tudományos közösség és az egészségügyi döntéshozók részéről. Ezenkívül a valós világból származó adatokat (RWD) jelenleg a gyógyszerfejlesztés során használják olyan szempontok vizsgálatára, mint a betegség természetes története, a kezelési utak körülhatárolása a klinikai gyakorlatban, valamint a kezelési beavatkozásokkal kapcsolatos költségek és erőforrás-felhasználás meghatározása.

Ebben a projektben a kutatók egy kutatási platformot fejlesztenek ki a genommutációk, a klinikai változók és a FISiM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche) klinikai hálózatából származó valós adatokból származó betegek kimenetelének integrálásával, beleértve a 72 hematológiai központot. Ebben az összefüggésben egyértelműen szükség van hatékony megoldások kidolgozására a nagy betegpopulációk molekuláris és klinikai adatainak elemzésére és integrálására annak érdekében, hogy teljes mértékben megértsük a genotípus és a betegség klinikai kifejeződése közötti kapcsolatot. Ezen a területen az i2b2 kutatóközpont (Informmatics for Integrating Biology and the Bedside, University of Harvard, Boston – www.i2b2.org) egy kiváló megoldást fejlesztett ki. Ez a központ egy adattárházon alapuló nyílt forráskódú szoftvert fejlesztett ki, amely képes integrálni és kiaknázni a klinikai gyakorlatból és a kórházi felvételekből származó összes adatot, elérhetővé és könnyen hozzáférhetővé téve azokat a kutatók számára. A FISiM hálózat egy olyan platformon alapul, amely kifejezetten a hematológiai kutatásokat támogatja, az úgynevezett i2b2Hematology (www.biomeris.com/index.php/it/tasks/i2b2-hematology-pv-it), háromféle adat feltárását és elemzését teszi lehetővé a kutatóknak: (i) a klinikai hálózathoz tartozó összes hematológiai központban elérhető klinikai adatok, (ii) a biobankokban tárolt mintákkal kapcsolatos információk és (iii) az NGS szekvenálási adatok kifejezésekben. genomi variánsok. Ebben a projektben a kutatók erre a nemzeti klinikai hálózatra és egy innovatív informatikai infrastruktúrára támaszkodva elemzik a járművezető mutációk klinikai változói és az egyes kezelések betegeredményei közötti kölcsönhatásokat. Ezzel egyidejűleg a kutatók elérhetővé teszik a szomatikus mutációk NGS-elemzését azon FISiM központok számára, amelyek támogatást igényelnek ehhez a technikához.

A kutatók foglalkozni fognak az MDS stratégiai szükségleteivel (azaz a diagnosztikai munka szabványosítása és javítása, a mutációs szűrés klinikai jelentősége, a bizonyítékokon alapuló irányelvek betartása, a gyógyszerbiztonság és -hatékonyság, a betegek által jelentett eredmények klinikai jelentősége, a PRO és a vizsgálat minősége life,QoL) valós MDS-környezetben, azzal a végső céllal, hogy személyre szabott megközelítést javasoljon az egyes betegek számára.