RP72 v monoterapii a v kombinaci s gemcitabinem u pacientů s rakovinou pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let (na určitých územích může být požadavek na minimální věk vyšší, např. věk ≥ 20 let na Tchaj-wanu)
2. Písemný informovaný souhlas

3. Pacient musí splňovat jedno z následujících kritérií na základě:

   Rameno A (monoterapie RP72): Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastazující karcinom pankreatu, který progredoval (nebo netoleroval) jeden nebo více standardních léčebných režimů nebo pro který není dostupná účinná léčba. Poznámka: Předchozí expozice gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s jinými látkami (jako součást multiagens chemoterapeutického režimu) je přijatelná.

   Nebo

   Rameno B (RP72 v kombinaci s gemcitabinem): Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastazující karcinom slinivky břišní, který progredoval (nebo netoleruje) jeden nebo více standardních léčebných režimů a očekává se (nebo v současnosti dostává) standardní léčbu gemcitabin. Poznámka: Pacienti, kteří již začali s gemcitabinem, nemusí mít v době screeningu žádné známky progrese onemocnění, aby byli způsobilí pro studii.

   Poznámka: Definice neresekovatelnosti se bude řídit kritérii pokynů NCCN (Carroll et al. verze 2.2016, PANC-B)

4. Glykémie nalačno <160 mg/dl, před zařazením do studie. (U vyšších hodnot může být hladina glukózy v krvi kontrolována dietou, perorálními hypoglykemiky a/nebo inzulinem před zařazením)
5. Odhadovaná délka života ≥12 týdnů
6. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů
7. Měřitelné / hodnotitelné onemocnění podle RECIST v.1.1
8. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
9. Subjekty, které jsou způsobilé a schopné účastnit se studie a souhlasí se vstupem do studie podepsáním písemného informovaného souhlasu

10. Pacienti se zotavili z toxicity z předchozích systémových terapií a mají adekvátní hematopoetické, jaterní a renální funkce při screeningu a před použitím studijní medikace

    • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm3
    • Absolutní počet lymfocytů ≥ 1000/mm3,
    • Krevní destičky ≥ 80 000 /mm3
    • Celkový počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3 000 buněk/mm3
    • Koagulační testy (protrombinový čas [PT], aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT], mezinárodní normalizovaný poměr [INR]) < 1,5×ULN,
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5×ULN,
    • Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamová pyruvická transamináza (SGPT) ≤ 3 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
    • Albumin > 2,5 g/dl
    • Clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min [Cockcroft-Gaultova rovnice]

11. Všichni muži a ženy ve fertilním věku (mezi pubertou a 2 roky po menopauze) by měli používat vhodnou metodu(y) antikoncepce po dobu nejméně 4 týdnů po léčbě RP72, jak je uvedeno níže.

    • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce).
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu

    • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

      1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
      2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS).
      3. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s endokrinním nebo acinárním karcinomem pankreatu.
2. Pacienti se žloutenkou; Poznámka: Pacienti, kteří mají žloutenku, se budou moci zapsat po kontrole s dočasnou nebo trvalou vnitřní/externí drenáží.
3. Jakákoli závažná infekce, nekontrolované systémové onemocnění (např. kardiopulmonální insuficience, fatální arytmie, hepatitida atd.), které podle názoru zkoušejícího mohou zhoršit pacientovu toleranci studijní léčby.
4. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od první dávky studovaného léku
5. Ženy, které jsou kojící, těhotné nebo plánují otěhotnět
6. Zkoušený léčivý přípravek do 4 týdnů nebo méně než 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je kratší) od první dávky studovaného léku

7. Současné užívání imunosupresivních léků. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích
8. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze.
9. Zdokumentovaná historie HIV

10. Aktivní infekce hepatitidy B vyžadující akutní léčbu.

    • Pozitivní výsledky povrchového antigenu hepatitidy B (HBs),
    • Pozitivní výsledky e antigenu hepatitidy B (HBeAg), a
    • HBV-DNA >2000 IU/ml Poznámka: Subjekty infikované virem hepatitidy B budou způsobilé pro studii, pokud nemají žádné známky jaterní dekompenzace a splňují kritéria způsobilosti jaterních funkčních testů.

    Poznámka: Subjekty s HBsAg(+) a HBeAg(-) budou způsobilé pro studii, pokud jejich titr HBV-DNA bude nižší než 2000 IU/ml.

11. Chronická aktivní infekce hepatitidy C, která se projevuje pozitivními protilátkami proti HCV a pozitivním testem HCV RNA v době screeningu. Poznámka: Subjekty infikované virem hepatitidy C budou způsobilé pro studii, pokud je titr HCV-RNA po léčbě HCV pod limitem kvantifikace.
12. Anamnéza jiné malignity než rakoviny slinivky břišní < 3 roky před zařazením, kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku léčeného lokálně nebo karcinomu in situ považovaného za vyléčený lokální léčbou
13. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku přípravků RP72 a/nebo gemcitabin (včetně kanamycinu nebo jiných aminoglykosidů)
14. Subjekty, které dostaly záření na ≥ 25 % jejich kostní dřeně během 4 týdnů od první dávky studovaného léku.
15. Důkazy metastáz do centrálního nervového systému (CNS). Poznámka: Subjektům, kteří mají metastázu centrálního nervového systému, která byla léčena, byla stabilní a nepotřebovala léčbu po dobu alespoň 4 týdnů v době screeningu, bude umožněno zapsat se do studie.
16. Subjekty, které mají pokračující středně těžké až těžké poškození orgánů, jiné než indikace studie, které může zmást hodnocení účinnosti, hodnocení bezpečnosti nebo použití standardní chemoterapie
17. Korigovaný interval QT (QTc) ≥ 470 ms na 12svodovém EKG