RP72 en monothérapie et en association avec la gemcitabine chez les patients atteints d'un cancer du pancréas

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans (dans certains territoires, l'âge minimum requis peut être plus élevé, par ex. âge ≥ 20 ans à Taïwan)
2. Consentement éclairé écrit

3. Le patient doit répondre à l'un des critères suivants en fonction de :

   Bras A (monothérapie RP72) : cancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement, qui a progressé sous (ou ne tolère pas) un ou plusieurs schémas thérapeutiques standard ou pour lequel aucun traitement efficace n'est disponible. Remarque : Une exposition antérieure à la gemcitabine en tant qu'agent unique ou en association avec d'autres agents (dans le cadre d'un schéma de chimiothérapie multi-agents) est acceptable.

   Ou

   Bras B (RP72 en association avec la Gemcitabine) : cancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement, qui a progressé sous (ou ne tolère pas) un ou plusieurs schémas thérapeutiques standard et qui est attendu (ou reçoit actuellement) un traitement standard avec gemcitabine.Remarque : Les patients qui ont déjà commencé à prendre de la gemcitabine n'ont besoin d'aucune preuve de progression de la maladie au moment du dépistage pour être éligibles à l'étude.

   Remarque : La définition de non résécabilité suivra les critères des directives du NCCN (Carroll et al. version 2.2016, PANC-B)

4. Glycémie à jeun < 160 mg/dl, avant l'inscription à l'étude. (Pour des valeurs plus élevées, la glycémie peut être contrôlée par une intervention diététique, des hypoglycémiants oraux et/ou de l'insuline avant l'inscription)
5. Espérance de vie estimée à ≥12 semaines
6. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate
7. Maladie mesurable / évaluable selon RECIST v.1.1
8. Statut de performance ECOG 0 ou 1
9. Sujets éligibles et capables de participer à l'étude et acceptant de participer à l'étude en signant des formulaires de consentement éclairé écrits

10. Les patients sont récupérés des toxicités des traitements systémiques antérieurs et ont une fonction hématopoïétique, hépatique et rénale adéquate lors du dépistage et avant d'utiliser le médicament à l'étude

    • Hémoglobine ≥ 8 g/dL
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/mm3
    • Numération lymphocytaire absolue ≥ 1000/mm3,
    • Plaquettes ≥ 80 000 /mm3
    • Nombre total de globules blancs (GB) ≥ 3 000 cellules/mm3
    • Tests de coagulation (temps de prothrombine [PT], temps de thromboplastine partielle activée [aPTT], International Normalized Ratio [INR]) < 1,5 × LSN,
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN,
    • Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et/ou alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) ≤ 3 x LSN (ou ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes
    • Albumine > 2,5 g/dL
    • Clairance de la créatinine (ClCr) > 50 ml/min [équation de Cockcroft-Gault]

11. Tous les sujets masculins et les sujets féminins en âge de procréer (entre la puberté et 2 ans après la ménopause) doivent utiliser la ou les méthodes de contraception appropriées pendant au moins 4 semaines après le traitement par RP72 indiqué ci-dessous.

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables).
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi.
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet

    • Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c, ou b+c) :

      1. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
      2. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU).
      3. Méthodes barrières de contraception : Préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints de carcinome pancréatique endocrinien ou acineux.
2. Patients qui présentent un ictère ; Remarque : Les patients qui présentent un ictère seront autorisés à s'inscrire après un contrôle avec un drainage interne/externe temporaire ou permanent.
3. Toute infection grave, maladie systémique non contrôlée (par exemple, insuffisance cardiopulmonaire, arythmies mortelles, hépatite, etc.) qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer la tolérance du patient au traitement à l'étude.
4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
5. Sujets féminins qui allaitent, enceintes ou qui envisagent de devenir enceintes
6. Médicament expérimental dans les 4 semaines ou moins de 5 périodes de demi-vie (selon la plus courte) à partir de la première dose du médicament à l'étude

7. Utilisation concomitante de médicaments immunosuppresseurs. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes
   • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
   • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité
8. Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement ou antécédents de maladie auto-immune.
9. Antécédents VIH documentés

10. Infection active par l'hépatite B nécessitant un traitement aigu.

    • Résultats positifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBs),
    • Résultats positifs de l'antigène e de l'hépatite B (HBeAg), et
    • ADN-VHB > 2000 UI/mL Remarque : Les sujets infectés par le virus de l'hépatite B seront éligibles pour l'étude s'ils ne présentent aucun signe de décompensation hépatique et répondent aux critères d'éligibilité des tests de la fonction hépatique.

    Remarque : Les sujets avec HBsAg(+) et HBeAg(-) seront éligibles pour l'étude si leur titre d'ADN-VHB est inférieur à 2 000 UI/mL.

11. Infection chronique à l'hépatite C active se manifestant par des anticorps anti-VHC positifs et un test d'ARN du VHC positif au moment du dépistage. Remarque : Les sujets infectés par le virus de l'hépatite C seront éligibles pour l'étude si le titre d'ARN du VHC est inférieur à la limite de quantification après le traitement du VHC.
12. Antécédents de malignité autre que le cancer du pancréas < 3 ans avant l'inscription, sauf cancer de la peau non mélanome ou carcinome in situ du col de l'utérus traité localement ou carcinome in situ considéré comme guéri par un traitement local
13. Hypersensibilité connue à l'un des composants des formulations RP72 et/ou Gemcitabine (y compris la kanamycine ou d'autres aminoglycosides)
14. Sujets ayant reçu une radiothérapie sur ≥ 25 % de leur moelle osseuse dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
15. Preuve de métastases du système nerveux central (SNC). Remarque : Les sujets qui ont une métastase du système nerveux central qui a été traitée, stable et n'ont pas eu besoin de traitement pendant au moins 4 semaines au moment du dépistage seront autorisés à s'inscrire à l'étude.
16. - Sujets présentant une insuffisance organique modérée à sévère en cours, autre que l'indication de l'étude, susceptible de confondre l'évaluation de l'efficacité, l'évaluation de l'innocuité ou l'utilisation d'une chimiothérapie standard
17. Intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 470 msec sur l'ECG 12 dérivations