RP72 w monoterapii iw skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z rakiem trzustki

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat (na niektórych terytoriach minimalny wiek może być wyższy, np. wiek ≥ 20 lat na Tajwanie)
2. Pisemna świadoma zgoda

3. Pacjent musi spełniać jedno z poniższych kryteriów na podstawie:

   Ramię A (monoterapia RP72): Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny lub przerzutowy rak trzustki, u którego wystąpiła progresja (lub nietolerancja) jednego lub kilku standardowych schematów leczenia lub dla którego nie jest dostępna skuteczna terapia. Uwaga: Dopuszczalna jest wcześniejsza ekspozycja na gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (w ramach schematu chemioterapii wielolekowej).

   Lub

   Ramię B (RP72 w skojarzeniu z gemcytabiną): Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny lub przerzutowy rak trzustki, u którego wystąpiła progresja (lub nietolerancja) jednego lub większej liczby standardowych schematów leczenia i oczekuje się (lub obecnie otrzymuje) standardowe leczenie gemcytabina. Uwaga: Aby kwalifikować się do badania, pacjenci, którzy już rozpoczęli leczenie gemcytabiną, nie mogą wykazywać progresji choroby w momencie badania przesiewowego.

   Uwaga: Definicja nieresekcyjności będzie zgodna z kryteriami wytycznych NCCN (Carroll i wsp. wersja 2.2016, PANC-B)

4. Stężenie glukozy we krwi na czczo <160 mg/dl przed włączeniem do badania. (W przypadku wyższych wartości poziom glukozy we krwi można kontrolować poprzez interwencję dietetyczną, doustne leki hipoglikemizujące i/lub insulinę przed włączeniem do badania)
5. Szacunkowa długość życia ≥12 tygodni
6. Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządów końcowych
7. Mierzalna/możliwa do oceny choroba zgodnie z RECIST v.1.1
8. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
9. Osoby, które kwalifikują się i są w stanie uczestniczyć w badaniu oraz wyrażają zgodę na udział w badaniu poprzez podpisanie pisemnych formularzy świadomej zgody

10. Pacjenci są wyleczeni z toksyczności po wcześniejszych terapiach ogólnoustrojowych i mają odpowiednią funkcję krwiotwórczą, wątrobową i nerkową podczas badania przesiewowego i przed zastosowaniem badanego leku

    • Hemoglobina ≥ 8 g/dl
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/mm3
    • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 1000/mm3,
    • Płytki krwi ≥ 80 000/mm3
    • Liczba krwinek białych ogółem (WBC) ≥ 3000 komórek/mm3
    • Testy krzepnięcia (czas protrombinowy [PT], czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT], międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR]) < 1,5×GGN,
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN,
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy i/lub aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy ≤ 3 x GGN (lub ≤ 5×GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby
    • Albumina > 2,5 g/dl
    • Klirens kreatyniny (CrCl) > 50 ml/min [równanie Cockcrofta-Gaulta]

11. Wszyscy mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym (od okresu dojrzewania do 2 lat po menopauzie) powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu RP72, jak pokazano poniżej.

    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).
    • Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby

    • Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

      1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
      2. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
      3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z endokrynnym lub groniastym rakiem trzustki.
2. Pacjenci z żółtaczką; Uwaga: Pacjenci zgłaszający się z żółtaczką będą mogli zostać włączeni po kontroli z tymczasowym lub stałym drenażem wewnętrznym/zewnętrznym.
3. Jakakolwiek ciężka infekcja, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (np. niewydolność krążeniowo-oddechowa, arytmia prowadząca do zgonu, zapalenie wątroby itp.), która zdaniem badacza może osłabić tolerancję badanego leku przez pacjenta.
4. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
5. Kobiety karmiące piersią, w ciąży lub planujące zajście w ciążę
6. Badany produkt leczniczy w ciągu 4 tygodni lub mniej niż 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od pierwszej dawki badanego leku

7. Jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe
   • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
   • Sterydy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości
8. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia lub choroby autoimmunologiczne w wywiadzie.
9. Udokumentowana historia HIV

10. Czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B wymagające doraźnego leczenia.

    • Dodatnie wyniki oznaczenia antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs),
    • Pozytywne wyniki antygenu zapalenia wątroby typu B e (HBeAg), oraz
    • HBV-DNA >2000 IU/ml Uwaga: Osoby zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B będą kwalifikować się do badania, jeśli nie będą wykazywać oznak dekompensacji czynności wątroby i spełnią kryteria kwalifikacji do badań czynnościowych wątroby.

    Uwaga: Osoby z HBsAg(+) i HBeAg(-) będą kwalifikować się do badania, jeśli ich miano HBV-DNA jest niższe niż 2000 IU/ml.

11. Przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C objawiające się obecnością przeciwciał anty-HCV i dodatnim wynikiem testu HCV RNA w czasie badania przesiewowego. Uwaga:Osoby zakażone wirusem zapalenia wątroby typu C będą kwalifikować się do badania, jeśli miano HCV-RNA jest poniżej granicy oznaczalności po leczeniu HCV.
12. Historia nowotworu innego niż rak trzustki < 3 lata przed włączeniem, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy leczonych miejscowo lub raka in situ uważanego za wyleczony przez leczenie miejscowe
13. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatów RP72 i/lub gemcytabiny (w tym kanamycynę lub inne aminoglikozydy)
14. Pacjenci, u których naświetlono ≥ 25% szpiku kostnego w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
15. Dowody przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Uwaga: Pacjenci, u których przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego były leczone, stabilne i nie wymagały leczenia przez co najmniej 4 tygodnie w czasie badania przesiewowego, będą mogli zostać włączeni do badania.
16. Osoby z utrzymującą się umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością narządów, inną niż wskazana w badaniu, która może zakłócać ocenę skuteczności, ocenę bezpieczeństwa lub zastosowanie standardowej chemioterapii
17. Skorygowany odstęp QT (QTc) ≥ 470 ms w 12-odprowadzeniowym EKG