RP72 Monoterapia e in associazione con gemcitabina in pazienti con carcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni (in alcuni territori, il requisito di età minima può essere superiore, ad es. età ≥ 20 anni a Taiwan)
2. Consenso informato scritto

3. Il paziente deve soddisfare uno dei seguenti criteri basati su:

   Braccio A (monoterapia RP72): carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente che è progredito in (o intollerante a) uno o più regimi di trattamento standard o per il quale non è disponibile alcuna terapia efficace. Nota: è accettabile una precedente esposizione alla gemcitabina come agente singolo o in combinazione con altri agenti (come parte di un regime chemioterapico multiagente).

   O

   Braccio B (RP72 in combinazione con gemcitabina): carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente che è progredito con (o è intollerante a) uno o più regimi di trattamento standard ed è previsto (o sta attualmente ricevendo) un trattamento standard con gemcitabina. Nota: i pazienti che hanno già iniziato la terapia con gemcitabina non devono avere alcuna evidenza di progressione della malattia al momento dello screening per poter essere ammessi allo studio.

   Nota: la definizione di non resecabilità seguirà i criteri delle linee guida NCCN (Carroll et al. versione 2.2016, PANC-B)

4. Glicemia a digiuno <160 mg/dl, prima dell'arruolamento nello studio. (Per valori più elevati, la glicemia può essere controllata mediante intervento dietetico, ipoglicemizzanti orali e/o insulina prima dell'arruolamento)
5. Aspettativa di vita stimata di ≥12 settimane
6. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali
7. Malattia misurabile/valutabile secondo RECIST v.1.1
8. Performance status ECOG 0 o 1
9. Soggetti che sono idonei e in grado di partecipare allo studio e accettano di partecipare allo studio firmando moduli di consenso informato scritti

10. I pazienti sono guariti da tossicità da precedenti terapie sistemiche e hanno un'adeguata funzionalità ematopoietica, epatica e renale allo screening e prima di utilizzare il farmaco in studio

    • Emoglobina ≥ 8 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3
    • Conta linfocitaria assoluta ≥ 1000/mm3,
    • Piastrine ≥ 80.000 /mm3
    • Globuli bianchi totali (WBC) ≥ 3.000 cellule/mm3
    • Test di coagulazione (tempo di protrombina [PT], tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT], rapporto internazionale normalizzato [INR]) < 1,5×ULN,
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN,
    • Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e/o alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) ≤ 3 x ULN (o ≤ 5×ULN se sono presenti metastasi epatiche
    • Albumina > 2,5 g/dL
    • Clearance della creatinina (CrCl) > 50 mL/min [Equazione di Cockcroft-Gault]

11. Tutti i soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile (tra la pubertà e i 2 anni dopo la menopausa) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati per almeno 4 settimane dopo il trattamento con RP72 mostrato di seguito.

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili).
    • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto

    • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

      1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
      2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
      3. Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma pancreatico endocrino o acinoso.
2. Pazienti che presentano ittero; Nota: i pazienti che presentano ittero potranno arruolarsi dopo il controllo con drenaggio interno/esterno temporaneo o permanente.
3. Qualsiasi infezione grave, malattia sistemica incontrollata (ad esempio, insufficienza cardiopolmonare, aritmie fatali, epatite, ecc.) che, a parere dello sperimentatore, può compromettere la tolleranza del paziente al trattamento in studio.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
5. Soggetti di sesso femminile in allattamento, in stato di gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza
6. Medicinale sperimentale entro 4 settimane o meno di 5 periodi di emivita (qualunque sia il più breve) dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio

7. Uso concomitante di farmaci immunosoppressivi. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità
8. Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento o una storia di malattia autoimmune.
9. Storia documentata dell'HIV

10. Infezione da epatite B attiva che richiede una terapia acuta.

    • Risultati positivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBs),
    • Risultati positivi dell'antigene e dell'epatite B (HBeAg) e
    • HBV-DNA >2000 IU/mL Nota: i soggetti infetti dal virus dell'epatite B saranno eleggibili per lo studio se non presentano segni di scompenso epatico e soddisfano i criteri di ammissibilità dei test di funzionalità epatica.

    Nota: i soggetti con HBsAg(+) e HBeAg(-) saranno eleggibili per lo studio se il loro titolo di HBV-DNA è inferiore a 2000 IU/mL.

11. Infezione cronica da epatite C attiva come manifestata da anticorpi anti-HCV positivi e test positivo per l'RNA dell'HCV al momento dello screening. Nota: i soggetti infetti dal virus dell'epatite C saranno eleggibili per lo studio se il titolo di HCV-RNA è inferiore al limite di quantificazione dopo il trattamento dell'HCV.
12. Storia di tumore maligno diverso dal carcinoma pancreatico < 3 anni prima dell'arruolamento, eccetto carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ della cervice trattato localmente o carcinoma in situ considerato curato dal trattamento locale
13. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni RP72 e/o Gemcitabina (inclusa kanamicina o altri aminoglicosidi)
14. Soggetti che hanno ricevuto radiazioni a ≥ 25% del loro midollo osseo entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
15. Evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC). Nota: i soggetti che hanno una metastasi del sistema nervoso centrale che è stata trattata, stabile e non ha avuto bisogno di trattamento per almeno 4 settimane al momento dello screening potranno iscriversi allo studio.
16. - Soggetti con insufficienza d'organo da moderata a grave in corso, diversa dall'indicazione dello studio, che può confondere la valutazione dell'efficacia, la valutazione della sicurezza o l'uso della chemioterapia standard
17. Intervallo QT corretto (QTc) ≥ 470 msec sull'ECG a 12 derivazioni