RP72 en monoterapia y en combinación con gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años (en ciertos territorios, el requisito de edad mínima puede ser mayor, p. edad ≥ 20 años en Taiwán)
2. Consentimiento informado por escrito

3. El paciente debe cumplir con uno de los siguientes criterios según:

   Grupo A (monoterapia con RP72): cáncer de páncreas no resecable o metastásico localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente que ha progresado con uno o más regímenes de tratamiento estándar (o es intolerante a ellos) o para el cual no hay una terapia eficaz disponible. Nota: Es aceptable la exposición previa a gemcitabina como agente único o en combinación con otros agentes (como parte de un régimen de quimioterapia con múltiples agentes).

   O

   Grupo B (RP72 en combinación con gemcitabina): cáncer de páncreas no resecable o metastásico localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente que ha progresado con uno o más regímenes de tratamiento estándar (o es intolerante a ellos) y se espera (o recibe actualmente) tratamiento estándar con gemcitabina. Nota: los pacientes que ya han comenzado con gemcitabina no deben tener evidencia de progresión de la enfermedad en el momento de la selección para ser elegibles para el estudio.

   Nota: La definición de irresecabilidad seguirá los criterios de las pautas de NCCN (Carroll et al. versión 2.2016, PANC-B)

4. Glucosa en sangre en ayunas <160 mg/dl, antes de la inscripción en el estudio. (Para valores más altos, la glucosa en sangre puede controlarse mediante una intervención dietética, hipoglucemiantes orales y/o insulina antes de la inscripción)
5. Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas
6. Función hematológica y de órganos diana adecuada
7. Enfermedad medible/evaluable según RECIST v.1.1
8. Estado funcional ECOG 0 o 1
9. Sujetos que son elegibles y capaces de participar en el estudio y aceptan ingresar al estudio firmando formularios de consentimiento informado por escrito

10. Los pacientes se recuperan de las toxicidades de las terapias sistémicas anteriores y tienen una función hematopoyética, hepática y renal adecuada en la selección y antes de usar la medicación del estudio.

    • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3
    • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 1000/mm3,
    • Plaquetas ≥ 80.000 /mm3
    • Total de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3.000 células/mm3
    • Pruebas de coagulación (tiempo de protrombina [PT], tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT], índice internacional normalizado [INR]) < 1,5 × LSN,
    • Bilirrubina total ≤ 1,5×ULN,
    • Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y/o alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 3 x LSN (o ≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas)
    • Albúmina > 2,5 g/dL
    • Depuración de creatinina (CrCl) > 50 ml/min [ecuación de Cockcroft-Gault]

11. Todos los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil (entre la pubertad y 2 años después de la menopausia) deben usar métodos anticonceptivos apropiados durante al menos 4 semanas después del tratamiento con RP72 que se muestra a continuación.

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.

    • Combinación de dos cualquiera de los siguientes (a+b o a+c, o b+c):

      1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica.
      2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS).
      3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con carcinoma pancreático endocrino o acinar.
2. Pacientes que presentan ictericia; Nota: Los pacientes que presenten ictericia podrán inscribirse después del control con drenaje interno/externo temporal o permanente.
3. Cualquier infección grave, enfermedad sistémica no controlada (p. ej., insuficiencia cardiopulmonar, arritmias fatales, hepatitis, etc.) que, en opinión del investigador, pueda afectar la tolerancia del paciente al tratamiento del estudio.
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
5. Sujetos femeninos que están lactando, embarazadas o que planean quedar embarazadas
6. Medicamento en investigación dentro de las 4 semanas o menos de 5 períodos de vida media (lo que sea más corto) desde la primera dosis del fármaco del estudio

7. Uso concurrente de medicación inmunosupresora. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides
   • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad
8. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento o antecedentes de enfermedad autoinmune.
9. Historial de VIH documentado

10. Infección por hepatitis B activa que requiere tratamiento agudo.

    • Resultados positivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs),
    • Resultados positivos del antígeno e de la hepatitis B (HBeAg), y
    • ADN-VHB >2000 UI/mL Nota: Los sujetos infectados por el virus de la hepatitis B serán elegibles para el estudio si no presentan signos de descompensación hepática y cumplen con los criterios de elegibilidad de las pruebas de función hepática.

    Nota: Los sujetos con HBsAg(+) y HBeAg(-) serán elegibles para el estudio si su título de ADN-VHB es inferior a 2000 UI/mL.

11. Infección por hepatitis C activa crónica manifestada por anticuerpos anti-VHC positivos y análisis de ARN del VHC positivos en el momento de la selección. Nota: Los sujetos infectados por el virus de la hepatitis C serán elegibles para el estudio si el título de ARN-VHC está por debajo del límite de cuantificación después del tratamiento contra el VHC.
12. Antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer de páncreas < 3 años antes de la inscripción, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino tratado localmente o carcinoma in situ considerado curado con tratamiento local
13. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las formulaciones de RP72 y/o gemcitabina (incluida la kanamicina u otros aminoglucósidos)
14. Sujetos que recibieron radiación a ≥ 25 % de su médula ósea dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Evidencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC). Nota: Los sujetos que tengan una metástasis en el sistema nervioso central que haya sido tratada, estable y que no haya necesitado tratamiento durante al menos 4 semanas en el momento de la selección podrán inscribirse en el estudio.
16. Sujetos que tienen deterioro orgánico continuo de moderado a grave, distinto de la indicación del estudio, que puede confundir la evaluación de la eficacia, la evaluación de la seguridad o el uso de la quimioterapia estándar
17. Intervalo QT corregido (QTc) ≥ 470 ms en el ECG de 12 derivaciones