RP72-Monotherapie und in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre (in bestimmten Gebieten kann das Mindestalter höher sein, z. Alter ≥ 20 Jahre in Taiwan)
2. Schriftliche Einverständniserklärung

3. Der Patient muss eines der folgenden Kriterien erfüllen, basierend auf:

   Arm A (RP72-Monotherapie): Histologisch oder zytologisch bestätigter, lokal fortgeschrittener, inoperabler oder metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs, der unter einem oder mehreren Standardbehandlungsschema(n) fortgeschritten ist (oder diese nicht verträgt) oder für den keine wirksame Therapie verfügbar ist. Hinweis: Eine vorherige Exposition gegenüber Gemcitabin als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen (als Teil einer Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen) ist akzeptabel.

   Oder

   Arm B (RP72 in Kombination mit Gemcitabin): Histologisch oder zytologisch bestätigter, lokal fortgeschrittener, nicht resezierbarer oder metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs, der unter einem oder mehreren Standardbehandlungsschema(n) fortgeschritten ist (oder diese nicht verträgt) und mit dem eine Standardbehandlung erwartet wird (oder derzeit erhalten wird). Gemcitabin.Hinweis: Patienten, die bereits mit Gemcitabin begonnen haben, müssen zum Zeitpunkt des Screenings keinen Hinweis auf eine Krankheitsprogression haben, um für die Studie infrage zu kommen.

   Hinweis: Die Definition von Inoperabilität folgt den Kriterien der NCCN-Richtlinien (Carroll et al. Version 2.2016, PANC-B)

4. Nüchtern-Blutzucker <160 mg/dl, vor Studieneinschluss. (Bei höheren Werten kann der Blutzucker durch diätetische Maßnahmen, orale Hypoglykämien und/oder Insulin vor der Einschreibung kontrolliert werden.)
5. Geschätzte Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
6. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion
7. Messbare / bewertbare Erkrankung nach RECIST v.1.1
8. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
9. Probanden, die zur Teilnahme an der Studie berechtigt und in der Lage sind und die Teilnahme an der Studie akzeptieren, indem sie schriftliche Einverständniserklärungen unterzeichnen

10. Die Patienten sind von Toxizitäten aus früheren systemischen Therapien genesen und haben beim Screening und vor der Anwendung der Studienmedikation eine angemessene hämatopoetische, Leber- und Nierenfunktion

    • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3
    • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 1000/mm3,
    • Blutplättchen ≥ 80.000 /mm3
    • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3.000 Zellen/mm3
    • Gerinnungstests (Prothrombinzeit [PT], aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT], International Normalized Ratio [INR]) < 1,5 × ULN,
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN,
    • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 3 x ULN (oder ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).
    • Albumin > 2,5 g/dl
    • Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min [Cockcroft-Gault-Gleichung]

11. Alle männlichen und weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter (zwischen der Pubertät und 2 Jahre nach der Menopause) sollten mindestens 4 Wochen nach der Behandlung mit RP72 die unten gezeigte(n) geeignete(n) Verhütungsmethode(n) anwenden.

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulation-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden).
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein

    • Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

      1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
      2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS).
      3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit endokrinem oder azinösem Pankreaskarzinom.
2. Patienten mit Gelbsucht; Hinweis: Patienten mit Gelbsucht dürfen nach der Kontrolle mit vorübergehender oder dauerhafter interner/externer Drainage aufgenommen werden.
3. Jede schwere Infektion, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. kardiopulmonale Insuffizienz, tödliche Arrhythmien, Hepatitis usw.), die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit des Studienmedikaments durch den Patienten beeinträchtigen kann.
4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
5. Weibliche Probanden, die stillen, schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen
6. Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen oder weniger als 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) ab der ersten Dosis des Studienmedikaments

7. Gleichzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
   • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen
8. Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine Behandlung erfordern oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte.
9. Dokumentierte HIV-Geschichte

10. Aktive Hepatitis-B-Infektion, die eine akute Therapie erfordert.

    • Positive Ergebnisse des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBs),
    • Positive Ergebnisse des Hepatitis-B-e-Antigens (HBeAg) und
    • HBV-DNA >2000 IE/ml Hinweis: Mit dem Hepatitis-B-Virus infizierte Probanden sind für die Studie geeignet, wenn sie keine Anzeichen einer Leberdekompensation aufweisen und die Eignungskriterien für Leberfunktionstests erfüllen.

    Hinweis: Probanden mit HBsAg(+) und HBeAg(-) kommen für die Studie in Frage, wenn ihr/ihr HBV-DNA-Titer unter 2000 IE/ml liegt.

11. Chronische aktive Hepatitis-C-Infektion, manifestiert durch einen positiven Anti-HCV-Antikörper und einen positiven HCV-RNA-Assay zum Zeitpunkt des Screenings. Hinweis: Probanden, die mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert sind, kommen für die Studie infrage, wenn der HCV-RNA-Titer nach der HCV-Behandlung unter der Bestimmungsgrenze liegt.
12. Anamnese von Malignität außer Bauchspeicheldrüsenkrebs < 3 Jahre vor der Einschreibung, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, das lokal behandelt wird, oder Karzinom in situ, das durch lokale Behandlung als geheilt gilt
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der RP72- und/oder Gemcitabin-Formulierungen (einschließlich Kanamycin oder anderer Aminoglykoside)
14. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Bestrahlung von ≥ 25 % ihres Knochenmarks erhalten haben.
15. Nachweis einer Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS). Hinweis: Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings eine behandelte, stabile und seit mindestens 4 Wochen nicht behandlungsbedürftige Metastasierung des Zentralnervensystems haben, dürfen an der Studie teilnehmen.
16. Probanden mit anhaltender mittelschwerer bis schwerer Organschädigung, die über die Studienindikation hinausgeht und die Wirksamkeitsbewertung, Sicherheitsbewertung oder Anwendung einer Standard-Chemotherapie verfälschen kann
17. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≥ 470 ms im 12-Kanal-EKG